四川
高齡是導(dǎo)致女性不孕的關(guān)鍵因素，主要原因是卵巢儲備功能下降和卵母細胞質(zhì)量降低。然而，生殖衰老的代謝機制尚不明確。
2026年4月29日，來自北京大學(xué)第三醫(yī)院的喬杰院士團隊在Nature Communications雜志發(fā)表題為”Uridine restores oocyte quality and mitigates female reproductive aging by inhibition of ferroptosis in mice“的文章。
該研究發(fā)現(xiàn)，與年輕對照組小鼠相比，老年小鼠血漿和卵巢中的尿苷水平顯著降低，補充尿苷可顯著改善老年卵母細胞的減數(shù)分裂成熟、受精和早期胚胎發(fā)育。
隨著社會的發(fā)展，越來越多的女性推遲生育。隨著年齡的增長，卵子的數(shù)量和質(zhì)量都會顯著下降。這會導(dǎo)致卵巢儲備能力的降低以及卵子中染色體異常的發(fā)生率增加，從而增加高齡女性的不孕、流產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡以及先天性疾病的風(fēng)險。盡管輔助生殖技術(shù)、胚胎植入前基因診斷等技術(shù)為女性提供了解決方案，但隨著年齡的增長，其有效性會下降，主要是因為難以解決與卵子質(zhì)量相關(guān)的年齡相關(guān)下降問題。因此，迫切需要有效的策略來延緩生育年齡并提高卵子質(zhì)量。
卵母細胞的生長和成熟對周圍代謝環(huán)境的變化極為敏感。一些研究表明，老化卵母細胞會出現(xiàn)明顯的代謝失調(diào)，這會導(dǎo)致減數(shù)分裂過程出現(xiàn)異常。因此，調(diào)節(jié)代謝異常或許能為延緩衰老過程提供潛在的策略。
嘧啶是核苷酸生物合成過程中的必需代謝物。細胞內(nèi)的嘧啶水平會影響細胞核和線粒體基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。嘧啶缺乏會降低三羧酸循環(huán)的活性，并損害線粒體呼吸作用。其中，尿苷是嘧啶代謝中的關(guān)鍵代謝物，因其可能改善能量代謝、促進抗氧化活性和增強細胞修復(fù)能力，在抗衰老研究中已成為一個有前景的選擇。
尿苷是一種由尿嘧啶和核糖組成的小分子，在生物體內(nèi)廣泛存在，對RNA和糖原合成起著重要作用。一項研究表明，尿苷通過調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激來減輕小鼠的腸道衰老。此外，研究還表明尿苷能夠延緩人類間充質(zhì)干細胞的衰老，并促進哺乳動物多種組織的再生修復(fù)。近期有報道稱，尿苷通過上調(diào) FoxO 信號通路并抑制炎癥，使衰老的人類造血干細胞恢復(fù)活力。盡管尿苷被認(rèn)為具有抗衰老的潛力，但其在女性生殖衰老中的作用及分子機制尚未見報道。
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與年輕對照組小鼠相比，老年小鼠血漿和卵巢中的尿苷水平顯著降低，在體內(nèi)和體外補充尿苷均能顯著促進老年小鼠卵子的成熟、受精潛力以及早期胚胎的發(fā)育，從而最終提高生育能力。
機制上，尿苷通過抑制鐵死亡和增強線粒體功能來提高卵母細胞質(zhì)量。具體來說，通過整合有限蛋白水解-小分子定位、蛋白質(zhì)印跡和基于siRNA的功能分析，研究人員發(fā)現(xiàn)尿苷通過與聚胞嘧啶結(jié)合蛋白1結(jié)合，從而抑制鐵死亡并維持線粒體功能。
總而言之，該研究結(jié)果表明，補充尿苷可以提高老年雌性小鼠的生育能力，并為卵母細胞衰老過程中的鐵死亡提供機制方面的見解。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41467-026-72406-8
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