減重藥物不只看體重了：下一代療法瞄準(zhǔn)這些方向

在創(chuàng)新藥研發(fā)中，肥胖癥的治療正在成為備受關(guān)注的領(lǐng)域之一。

這不僅因?yàn)橐雀哐撬貥与?1（GLP-1）類藥物帶來了顯著的體重下降，也因?yàn)檫@一領(lǐng)域正在涌現(xiàn)更豐富的治療思路：從GLP-1受體激動劑，到靶向GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體、GLP-1/胰高血糖素受體、GLP-1/GIP/胰高血糖素受體的多重受體激動劑；從注射制劑，到口服多肽和口服小分子；從專注于體重下降，到關(guān)注肌肉保護(hù)、合并癥改善和長期健康獲益。

近期，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表綜述文章，系統(tǒng)梳理了減重藥物研發(fā)的最新進(jìn)展和未來方向。該綜述指出，腸促胰素類療法以及靶向GLP-1、GIP、胰高血糖素和胰淀素受體的多重受體激動劑，已經(jīng)改變了肥胖癥治療格局，在人群中實(shí)現(xiàn)平均超過20%的體重下降，并改善多種肥胖相關(guān)合并癥。

這一進(jìn)展并不只是療效數(shù)字上的提升。它更像是一個研發(fā)信號：減重藥物開發(fā)正在從“如何減輕體重”，進(jìn)一步走向“如何長期、精準(zhǔn)、可及地改善代謝健康”。

多肽減重療法走向多靶點(diǎn)，藥物結(jié)構(gòu)也更復(fù)雜

GLP-1類藥物的成功，離不開多肽分子設(shè)計(jì)和藥代優(yōu)化的持續(xù)進(jìn)步。

天然GLP-1容易被DPP-4快速降解，并很快經(jīng)腎臟清除，半衰期較短，難以直接作為長期治療藥物使用。后續(xù)藥物開發(fā)通過氨基酸替換、脂肪酸修飾、白蛋白結(jié)合和抗DPP-4裂解等設(shè)計(jì)，逐步改善GLP-1類似物的藥代特征，使其從短效注射發(fā)展到每日一次、每周一次甚至更長給藥間隔的治療方案。

從這個角度看，GLP-1類藥物的發(fā)展并不只是一個靶點(diǎn)故事，也是一個多肽分子工程不斷成熟的故事。脂肪酸修飾、長效化設(shè)計(jì)、劑量遞增策略和給藥頻率優(yōu)化，共同決定了這類藥物能否適應(yīng)慢性疾病長期治療的需求。

在GLP-1受體激動劑之后，研發(fā)重心進(jìn)一步拓展到多重受體激動劑。

這些分子的設(shè)計(jì)思路，是在一個藥物分子中協(xié)調(diào)多個代謝通路。GLP-1通路可調(diào)節(jié)食欲并改善血糖控制；GIP通路可能通過中樞攝食調(diào)控、獎賞通路和與GLP-1的協(xié)同作用增強(qiáng)減重效果；胰高血糖素通路可能促進(jìn)脂質(zhì)代謝和能量消耗；胰淀素通路則可通過中樞抑食、延緩胃排空和改善葡萄糖處理，與GLP-1通路形成互補(bǔ)。

▲減重藥物開發(fā)中的多肽激動劑、聯(lián)合療法、多肽類多重受體激動劑及多肽偶聯(lián)物等不同形式示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

不過，多靶點(diǎn)并不意味著簡單疊加。

對于多重受體激動劑而言，真正的挑戰(zhàn)在于受體活性比例、半衰期、劑量遞增、組織暴露、耐受性和安全窗口之間的平衡。例如，包含胰高血糖素受體活性的分子，可能帶來能量消耗和肝臟代謝獲益，但也需要關(guān)注血糖、心率、身體組成和長期安全性等問題。

這意味著，下一代減重多肽藥物的開發(fā)，不僅需要關(guān)注體重下降幅度，也需要圍繞分子設(shè)計(jì)、體內(nèi)行為解析、藥代優(yōu)化和工藝放大建立更系統(tǒng)的研發(fā)支持能力。

肥胖癥治療不再只是減重，而是走向肌肉保護(hù)和相關(guān)疾病管理

隨著腸促胰素類療法帶來越來越顯著的體重下降，行業(yè)開始關(guān)注另一個問題：減掉的體重中，究竟有多少來自脂肪，又有多少來自瘦體重？

在臨床研究中，瘦體重通常會占總體重下降的一部分。由于骨骼肌量和肌肉功能與基礎(chǔ)能量消耗、身體活動能力和長期代謝健康密切相關(guān)，如何在藥物誘導(dǎo)減重過程中盡可能保護(hù)肌肉，正在成為下一代肥胖療法研發(fā)中的重要問題。

這并不意味著治療目標(biāo)是完全避免瘦體重下降。無論通過生活方式、減重手術(shù)還是藥物治療，體重下降過程中都可能伴隨一定程度的瘦體重減少。更關(guān)鍵的問題是，能否讓減重主要來自脂肪量減少，同時維持肌肉功能，降低長期虛弱風(fēng)險，并避免停藥后以脂肪為主的體重反彈。

在這一背景下，針對肌肉生長抑制素（myostatin）和激活素II型受體（ActRII）等肌肉調(diào)節(jié)通路的靶向療法受到關(guān)注。這類藥物原本多用于肌肉萎縮相關(guān)疾病研究，現(xiàn)在也被探索與腸促胰素類藥物聯(lián)合使用，以改善減重期間的身體組成。部分臨床研究顯示，肌肉保護(hù)聯(lián)合策略有望提高脂肪減量占比，并改善腹部脂肪和炎癥相關(guān)指標(biāo)。

與此同時，減重藥物的臨床價值也在向更多肥胖相關(guān)疾病延伸。

越來越多研究顯示，GLP-1類藥物和多重受體激動劑可能在心血管、肝臟、腎臟、睡眠、關(guān)節(jié)和炎癥相關(guān)疾病中帶來獲益。部分療法已經(jīng)在主要不良心血管事件、心衰癥狀、慢性腎病終點(diǎn)、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暫停和骨關(guān)節(jié)炎疼痛等方向顯示出積極信號。

圖片來源：123RF

未來，研發(fā)者需要進(jìn)一步回答：哪些獲益來自體重下降本身？哪些來自藥物對炎癥、代謝、器官功能或中樞神經(jīng)通路的直接調(diào)節(jié)？不同肥胖相關(guān)疾病需要多大程度的體重下降才能獲得臨床獲益？

隨著療法選擇不斷增加，減重精準(zhǔn)治療也將變得更加重要。未來，肥胖患者可能不再只由身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）定義，而需要結(jié)合脂肪分布、器官損害、合并癥風(fēng)險、影像學(xué)、代謝指標(biāo)、多組學(xué)數(shù)據(jù)和患者偏好進(jìn)行分層。

換句話說，未來減重治療的重要問題，可能不只是“哪種藥更強(qiáng)”，而是“哪類患者更適合哪種治療”。

口服藥物和多肽偶聯(lián)藥物等新機(jī)制，拓展下一代減重療法邊界

如果說多重受體激動劑體現(xiàn)了療效邊界的拓展，那么口服療法和組織特異性遞送，則代表了減重治療在可及性和精準(zhǔn)性方面的進(jìn)一步探索。

口服藥物具有明確的使用便利性。相比注射制劑，口服藥物通常更容易被患者接受，也可能減少注射裝置、冷鏈物流、注射培訓(xùn)和醫(yī)療廢棄物處理需求，從而提升全球可及性，尤其是在醫(yī)療資源有限的地區(qū)。

但對于多肽藥物而言，口服化一直具有較高難度。多肽容易在胃腸道中被蛋白酶降解，腸道吸收效率也較低，因此需要吸收促進(jìn)劑、長半衰期設(shè)計(jì)和暴露控制等多方面技術(shù)配合。

口服司美格魯肽（semaglutide）驗(yàn)證了口服GLP-1多肽療法的可行性，也顯示出口服多肽開發(fā)的復(fù)雜性：較低生物利用度需要更高劑量，服藥時間、進(jìn)食限制和個體吸收差異也可能影響長期依從性。

與此同時，口服小分子GLP-1受體激動劑也在快速推進(jìn)。這類藥物不需要模擬多肽結(jié)構(gòu)，可能在制造、儲存和分發(fā)方面具備潛在優(yōu)勢，也可能幫助減重藥物覆蓋更廣泛人群。不過，小分子療法同樣需要嚴(yán)謹(jǐn)評估肝臟代謝、長期安全性和脫靶風(fēng)險。

除了口服藥物，多肽偶聯(lián)藥物（PDC）也是值得關(guān)注的新興方向。

PDC結(jié)合了多肽的受體選擇性和組織靶向能力，以及小分子或其他生物活性載荷的藥理多樣性。以GLP-1為例，其不僅可以作為抑食通路的激動劑，也可以作為靶向載體，將特定載荷遞送到GLP-1受體表達(dá)組織，從而實(shí)現(xiàn)局部藥理作用，并有望降低系統(tǒng)性暴露和潛在脫靶毒性。

綜述中提到，GLP-1偶聯(lián)物已被用于探索遞送雌激素、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)相關(guān)分子、PPAR相關(guān)載荷、NMDA受體拮抗相關(guān)功能，以及反義寡核苷酸和蛋白降解劑等不同藥理工具。除GLP-1外，胰高血糖素和神經(jīng)肽Y1受體相關(guān)多肽也被用于組織靶向遞送探索。

這些方向還處于不同階段的研究中，距離長期慢病治療應(yīng)用仍需要持續(xù)驗(yàn)證。但它們釋放出的信號十分清晰：未來減重藥物可能不再只是“一個激動劑作用于一個或多個受體”，而可能成為一種更精細(xì)的遞送系統(tǒng)。

復(fù)雜多肽時代，對一體化平臺提出更高要求

從上述趨勢可以看到，肥胖藥物研發(fā)正在從單一靶點(diǎn)、單一機(jī)制，走向多靶點(diǎn)、多劑型和多模式。與此同時，候選分子的結(jié)構(gòu)復(fù)雜度、體內(nèi)行為不確定性和生產(chǎn)放大難度也在提升。

對于下一代減重多肽而言，脂肪酸修飾、長效化設(shè)計(jì)、多重受體活性平衡、非天然氨基酸引入、復(fù)雜偶聯(lián)以及PDC等形式，都可能顯著改變分子的吸收、分布、代謝、排泄和組織暴露特征。

研發(fā)者不僅需要知道一個分子是否有效，還需要回答一系列問題：結(jié)構(gòu)修飾如何影響半衰期？脂鏈或關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段如何參與代謝？循環(huán)代謝物能否被準(zhǔn)確追蹤？不同物種之間的藥代特征能否支持人體轉(zhuǎn)化？分子復(fù)雜度增加后，工藝能否穩(wěn)定放大？商業(yè)化供應(yīng)能否長期可靠？

這些問題決定了創(chuàng)新療法能否從科學(xué)設(shè)想真正走向臨床應(yīng)用。

一體化平臺助力多肽減重療法開發(fā)

在GLP-1受體激動劑快速發(fā)展的背景下，脂肪酸修飾與長效化設(shè)計(jì)顯著提升了多肽分子的結(jié)構(gòu)復(fù)雜度，也對藥物代謝與藥代動力學(xué)（DMPK）研究提出了更高要求。依托一體化DMPK平臺，藥明康德圍繞GLP-1類多肽藥物建立了覆蓋放射性標(biāo)記、ADME研究設(shè)計(jì)與生物分析的系統(tǒng)化解決方案，可全面解析藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄特征。針對GLP-1類似物低劑量、長半衰期及脂鏈修飾帶來的研究挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)開發(fā)以碳14多位點(diǎn)標(biāo)記為核心的研究策略，通過在脂鏈或關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段引入放射性標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)對代謝路徑與循環(huán)代謝物的精準(zhǔn)追蹤，滿足質(zhì)量平衡與代謝物定量分析需求。

在研究實(shí)施層面，藥明康德可開展放射性化合物合成、非臨床與臨床質(zhì)量平衡研究、組織分布分析（如QWBA）、代謝物鑒定及跨物種藥代比較等研究，幫助深入理解結(jié)構(gòu)修飾對體內(nèi)行為與清除機(jī)制的影響。同時，平臺整合體外ADME評價與高靈敏度生物分析技術(shù)，提供符合全球監(jiān)管要求的數(shù)據(jù)支持，助力合作伙伴降低開發(fā)風(fēng)險并加速GLP-1創(chuàng)新療法推進(jìn)。

藥明康德旗下WuXi TIDES多肽平臺為原料藥和制劑提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)。平臺的多肽開發(fā)團(tuán)隊(duì)由數(shù)百名經(jīng)驗(yàn)豐富的研發(fā)人員組成，能支持從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)各階段的各類多肽分子、非天然氨基酸及復(fù)雜偶聯(lián)物的工藝開發(fā)。包括但不限于：長肽、環(huán)肽、復(fù)雜肽（例如通過化學(xué)連接得到的長肽、肽核酸、類肽、肽類似物、支鏈肽和樹狀聚合物）和多肽偶聯(lián)藥物。

在多肽生產(chǎn)方面，WuXi TIDES定制的合成設(shè)備和裂解反應(yīng)釜，可全面降低微生物污染和交叉污染風(fēng)險。多肽平臺可確保在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝經(jīng)驗(yàn)延續(xù)及放大生產(chǎn)，同時通過不同職能團(tuán)隊(duì)之間的無縫協(xié)作加快項(xiàng)目開發(fā)進(jìn)程。

WuXi TIDES的多肽生產(chǎn)平臺還整合多項(xiàng)工藝技術(shù)，包括液相多肽合成，連續(xù)反應(yīng)釜及過程分析技術(shù)（PAT），連續(xù)流動色譜法，切向流過濾（TFF）/沉淀等。固相合成反應(yīng)釜總體積已超過10萬升。秉承全球標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量體系，WuXi TIDES有能力成為創(chuàng)新者的戰(zhàn)略合作伙伴，提供從克級到噸級規(guī)模的可靠且穩(wěn)健的多肽原料藥供應(yīng)。

從短期療效到長期健康獲益

從Nature Reviews Drug Discovery這篇綜述可以看到，減重藥物研發(fā)的關(guān)注點(diǎn)正在不斷拓展。

多重受體激動劑提升了療效上限；肌肉保護(hù)和合并癥改善讓“減重質(zhì)量”變得更加重要；口服藥物和PDC等方向則進(jìn)一步指向可及性、精準(zhǔn)遞送和新機(jī)制探索。

但這些進(jìn)展也帶來了新的問題：如何維持停藥后的體重控制？如何在長期治療中平衡療效、安全性、身體組成和依從性？如何讓創(chuàng)新療法真正覆蓋更廣泛人群？

這些問題的答案，不只來自單個靶點(diǎn)或單個產(chǎn)品，也來自整個研發(fā)體系的持續(xù)完善。隨著減重療法的分子設(shè)計(jì)和治療模式不斷復(fù)雜化，從DMPK研究、工藝開發(fā)到規(guī)模化供應(yīng)的一體化能力，將繼續(xù)成為創(chuàng)新轉(zhuǎn)化的重要支撐。

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德將持續(xù)通過獨(dú)特的CRDMO業(yè)務(wù)模式，與全球合作伙伴共同推動更多創(chuàng)新療法走向患者，為肥胖及相關(guān)代謝疾病治療帶來更多可能。

參考資料：

[1] Petersen et al. (2026). The evolving landscape of obesity pharmacotherapy. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-026-01427-1

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