北京
原文發表于 《科技導報》2026年第8期科技新聞-前沿動態
不成癮的大麻素可精準鎮痛
（圖片來源：攝圖網）
浙江大學教授李曉明團隊聯合董曉武、張巖團隊，在成功解析大麻療效機制和破解大麻“致毒密碼”的基礎上，設計出具有顯著鎮痛作用，又削弱耐藥、成癮等副作用的新型小分子藥物，為非阿片類鎮痛藥和抗焦慮、抑郁等情感障礙藥物的研發開辟了全新路徑。2026年4月13日，相關研究成果發表于《Cell》。
大麻素1型受體（CB1）表達降低是導致杏仁核活性異常，進而引起焦慮、抑郁發生的重要原因，外源性大麻素通過激活杏仁核CB1可產生抗抑郁等情緒調控作用。CB1下游存在2條主要信號通路。其中Gi/o信號主要負責鎮痛、抗焦慮等治療效應，β-arrestin（β-阻遏蛋白）信號則與藥物耐受、成癮等副作用密切相關。基于前期研究，團隊利用AI輔助，設計出能夠“偏向”Gi/o信號通路同時避免觸發β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。
研究發現，CB1與β-arrestin偶聯時，受體結合口袋內3個芳香氨基酸殘基與傳統大麻類激動劑產生明顯空間位阻，因而必須采取“深埋構象”，導致副作用的發生。基于此，團隊針對傳統激動劑參與空間位阻的基團進行了理性改造——引入2種不同基團獲得新型小分子，從而改變配體與受體結合模式，使其無法進入那個通往副作用的“深埋口袋”。
細胞水平的功能實驗與結構驗證一致顯示。傳統大麻類藥物無差別地激活了2條通路，而理性設計的小分子能在高效激活Gi信號的同時，選擇性削弱β-arrestin信號通路的活化。
進一步藥物代謝動力學分析顯示，理性設計的小分子具有優異的血腦屏障透過性，在熱板測試、炎性痛、神經病理性疼痛等多種急、慢性疼痛模型中，均展現出顯著的鎮痛效應。在安全性評估中，連續給藥7 d未見明顯的耐受，條件性位置偏好實驗未發現成癮性，同時對體溫和運動能力的影響也顯著降低，成功規避了傳統大麻素類藥物的典型中樞副作用。
研究人員表示，這一研究成果目前已推進至大動物模型，在更復雜生理病理系統中驗證了小分子的療效與安全性，為開發新型有效安全的鎮痛、抗抑郁、抗焦慮藥物打下了基礎。同時，團隊正在進一步完善臨床前研究，推進臨床試驗。
（綜合： Cell 、 浙江大學官網、浙江在線 ）
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