上午打還是下午打？免疫治療時間選錯，生存期可能差一倍！

文|菠蘿

（一）

如果有人問你：癌癥免疫治療，什么時間用效果最好？上午、下午還是晚上？你大概率會覺得這個問題很多余。藥都一樣的，幾點打有區(qū)別嗎？

還真有！尤其是過去三年，有好幾篇重要論文都提示，免疫治療效果和用藥時間密切相關(guān)。

就在最近，關(guān)于這個問題有了迄今為止規(guī)模最大的答案。

一個國際團(tuán)隊在頂級醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表了一篇系統(tǒng)性分析，從7892篇文獻(xiàn)中層層篩選，最終納入29項研究、6129名晚期癌癥患者的數(shù)據(jù)，分析免疫治療效果和時間的關(guān)系。這是目前覆蓋面最全的此類研究。

結(jié)論很明確：上午或較早時段開始使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的患者，死亡風(fēng)險比在下午或較晚時段的低了40%，進(jìn)展風(fēng)險低了38%。

簡單用人話說就是：同一個藥，早上開始打，比下午開始打看起來效果更好！

（二）

你肯定滿臉疑惑：這是什么道理？

目前看來是和晝夜節(jié)律有關(guān)。

免疫檢查點抑制劑，比如大家熟知的PD-1抑制劑，本質(zhì)上是幫免疫細(xì)胞識別癌細(xì)胞，讓T細(xì)胞重新開始攻擊腫瘤。但有一個前提：T細(xì)胞得先能進(jìn)到腫瘤里面才行。

2024年，頂尖期刊《細(xì)胞》發(fā)表了一篇重磅論文，第一次揭示T細(xì)胞往腫瘤里面鉆的能力，是有晝夜節(jié)律的。科學(xué)家在一天的不同時間給帶腫瘤的小鼠打PD-1抑制劑，效果天差地別：在高峰期給藥，腫瘤幾乎被清干凈了；在低谷期給藥，腫瘤基本不受影響。

這個高峰和低谷，每天都是循環(huán)波動的。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)主要原因之一，是腫瘤血管上有些黏附分子專門負(fù)責(zé)給T細(xì)胞"開閘放行"，它們放行的程度不是恒定的，有時候很水，T細(xì)胞能大搖大擺走進(jìn)去，有時候很嚴(yán)，幾乎誰都不讓過。就像商場的大門有時開，有時關(guān)。

不止進(jìn)腫瘤的門有節(jié)律，T細(xì)胞自己的殺傷力也有節(jié)律，而且也是在一天之中有固定的起伏。

正因為這些原因，免疫治療的效果就會隨著時間波動，不同時候注射藥物，效果就可能不同。

（三）

當(dāng)然，咱們最關(guān)心的不是老鼠，而是人。

動物研究得到的結(jié)論聽起來有道理，但臨床真是這樣嗎？

最能回答這個問題的，是來自中國，今年初剛發(fā)表在頂級醫(yī)學(xué)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》上的一個叫LungTIME-C01的3期隨機(jī)對照臨床試驗。

210名剛診斷，適合免疫療法的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，被隨機(jī)分成兩組，每組各105人。兩組用的藥物完全一樣：都是PD-1抑制劑聯(lián)合化療，每三周一次。唯一的區(qū)別是：一組是“早打組”，前四個周期的每次輸注都安排在下午3點之前開始；另一組是“晚打組”，輸注都在下午3點之后開始。

這個下午3點的分界線怎么來的呢？不是隨便定的，而是研究者事先做了很多分析，認(rèn)為對無進(jìn)展生存會影響最大的時間。

“早打組” vs “晚打組”，結(jié)果如何呢？

隨訪了兩年多后，兩組的差距大到讓研究者自己都驚呆了。無論是無進(jìn)展生存時間，客觀緩解率，還是總生存時間，早打組都是碾壓式的優(yōu)勢。

先說無進(jìn)展生存，也就是從治療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時間。早打組是11.3個月，晚打組只有5.7個月，早打組的疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低了60%！

一年無進(jìn)展生存率更是超過腰斬的差距：早打組47.6%，晚打組只有19.0%。

客觀緩解率也呈現(xiàn)了同樣趨勢：早打組69.5%，晚打組56.2%。早打讓腫瘤顯著縮小的概率高出了一大截。

最后對比一下總生存時間，這才是最關(guān)鍵的金標(biāo)準(zhǔn)。早打組是28.0個月，而晚打組是16.8個月，早打組比晚打組的中位生存時間居然多出了11.2個月，將近一年！死亡風(fēng)險降低了58%。

還是那個關(guān)鍵問題：為什么呢？早打和晚打到底有什么區(qū)別？

為了回答這個問題，研究團(tuán)隊在治療過程中采集了患者的血液，監(jiān)測了免疫細(xì)胞的變化。

結(jié)果非常有意思。在早打組患者體內(nèi)， CD8陽性T細(xì)胞，也就是負(fù)責(zé)直接殺傷癌細(xì)胞的主力部隊數(shù)量在前面四個周期持續(xù)增加，而在晚打組，這一類細(xì)胞反而下降了。

不僅總量不一樣，更精細(xì)的分析發(fā)現(xiàn)，晚打組患者體內(nèi)處于耗竭狀態(tài)的免疫T 細(xì)胞顯著增多，而早打組反而在減少。

把上面兩點翻譯成大白話就是：同樣的免疫藥，在不同的時間給，激發(fā)免疫系統(tǒng)效果截然不同。早打針，免疫系統(tǒng)越打越精神；晚打針，免疫系統(tǒng)越打越蔫。

另一個好消息是，安全性方面，兩組之間沒有什么差異。早打帶來了更好的效果，但沒有顯著增加副作用。

上面提到的LungTIME-C01是目前這個領(lǐng)域唯一的隨機(jī)對照3期試驗，但類似的趨勢已經(jīng)在多個癌種中都觀察到了一致的規(guī)律。

開頭提到的最近這篇綜合分析論文指出，胃癌患者接受較早輸注，死亡風(fēng)險降低了39%；腎細(xì)胞癌降低了40%；；膽道癌降低了 38%；黑色素瘤降低了 47%。最厲害的是小細(xì)胞肺癌，降低了整整63%，是所有癌種里效果最顯著的。

而且早打的獲益不限于某一種PD-1藥物：LungTIME-C01 里就用了進(jìn)口的帕博利珠單抗，和國產(chǎn)的信迪利單抗，它們的結(jié)果幾乎完全一致。

所以這個規(guī)律不僅跨癌種，也跨藥廠。

（五）

還有一些很值得研究的地方。

比如，早打和晚打的"分界線"到底在哪里？

非小細(xì)胞肺癌LungTIME-C01對照研究用的固定時間，下午3點。但別的研究有點五花八門，有的用不同的固定時間，比如下午2點，有的和操作細(xì)節(jié)相關(guān)，比如在中午12:00前輸完至少80%。

但不管哪種定義，目前早打組幾乎全都一致勝出。

除了時間的定義，“早打一定更好”這個結(jié)論的普適性也還需要進(jìn)一步驗證。

LungTIME-C01研究確實很有突破性，但它是單中心試驗，樣本量也只有210人，而且患者以吸煙男性為主。這個結(jié)果還需要多中心驗證，尤其要回答能不能推廣到女性，或者非吸煙人群。

至于其它研究，因為不是隨機(jī)對照，就存在選擇偏倚的可能。比如，身體狀態(tài)更好的患者碰巧更容易被安排在上午，雖然研究者用統(tǒng)計方法盡力去除這些差異，但依然無法完全排除影響。

總之，還是需要保持一定的謹(jǐn)慎態(tài)度。

（六）

這些研究結(jié)果很讓人興奮，看起來免疫治療的"時間"，是眼下最被低估、也最便宜的優(yōu)化手段。不需要新藥審批，不需要增加醫(yī)保負(fù)擔(dān)，不需要病人多花錢。只是把輸注時間從下午挪到上午，就有可能顯著提高效果，這個性價比也太高了。

如果你或家人正在接受免疫治療，我覺得非常值得跟主治醫(yī)生聊一聊：看能不能盡量安排在上午用藥。當(dāng)然，我理解醫(yī)院排期和個人情況會有影響，但至少應(yīng)該提出這個問題，畢竟現(xiàn)在有了隨機(jī)對照3期研究結(jié)果做背書。

這個領(lǐng)域下一步需要多癌種的多中心隨機(jī)試驗，以及根據(jù)個人晝夜節(jié)律做個性化時間窗口的探索。這些研究已經(jīng)在推進(jìn)了。但在那一天到來之前，把輸液時間往前挪，這件事風(fēng)險幾乎為零，何樂而不為呢？

免疫療法還有很多種，除了PD-1/PD-L1，還有CAR-T細(xì)胞療法、雙特異性抗體、溶瘤病毒、癌癥疫苗等，它們的效果也和使用時間有關(guān)嗎？非常值得研究。

感謝科學(xué)家們的好奇心，或許在不久的將來，"幾點打針"會跟"打什么藥"一樣，成為處方里面順理成章的一環(huán)。

致敬科學(xué)，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1.Time-of-Day Immunotherapy Administration and Outcomes in Advanced Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Network Open, 2026; 9(5): e2610815.

2.Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy. Cell, 2024.

3.Huang Z, Yang N, et al. Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial (LungTIME-C01). Nature Medicine, 2026.