Gut | 中山六院鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)：PTEN缺失驅(qū)動(dòng)MSS腸癌免疫逃逸，靶向NRF2有望逆轉(zhuǎn)耐藥

2026年5月23日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)在 Gut 期刊發(fā)表研究論文，首次揭示了MSS結(jié)直腸癌中PTEN缺失導(dǎo)致免疫逃逸的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，PTEN缺失通過KEAP1-NRF2-自噬軸促進(jìn)MHC-I降解，使腫瘤逃避CD8? T細(xì)胞殺傷。研究同時(shí)提出，靶向NRF2聯(lián)合抗PD-1治療可有效逆轉(zhuǎn)該耐藥表型，為MSS腸癌患者提供了新的治療策略。

研究背景

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療，尤其是PD-1/PD-L1抗體，在MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）型結(jié)直腸癌中取得了顯著療效。然而，MSI-H僅占全部結(jié)直腸癌的15%左右，剩下約85%的MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）型患者對免疫治療普遍不敏感。

這種“冷”腫瘤微環(huán)境是MSS型結(jié)直腸癌免疫治療耐藥的核心原因，具體表現(xiàn)為：腫瘤浸潤C(jī)D8? T細(xì)胞數(shù)量少、腫瘤突變負(fù)荷低、抗原加工和呈遞能力缺陷。

PTEN是一個(gè)經(jīng)典的抑癌基因，其脂質(zhì)磷酸酶活性介導(dǎo)的PI3K-AKT信號通路抑制是其主要作用機(jī)制。在結(jié)直腸癌中，PTEN基因突變發(fā)生率約為8%-10%，但PTEN蛋白表達(dá)缺失的比例高達(dá)19%-36%，尤其在MSS亞型中更為常見。這種蛋白水平的缺失不僅源于基因突變，還與表觀遺傳沉默和翻譯后調(diào)控有關(guān)。然而，PTEN蛋白缺失是否直接導(dǎo)致MSS結(jié)直腸癌的免疫逃逸和ICB耐藥，此前尚不明確。

主要發(fā)現(xiàn)

1. PTEN缺失與免疫逃逸密切相關(guān)

臨床數(shù)據(jù)顯示：

● PTEN低表達(dá)的患者接受PD-1治療后，進(jìn)展比例更高，生存期更短。

●PTEN低表達(dá)的腫瘤中，CD8? T細(xì)胞浸潤顯著減少，且T細(xì)胞功能耗竭（GZMB、IFN-γ下降）。

●單細(xì)胞測序顯示，PTEN缺失腫瘤中的CD8? T細(xì)胞向終末耗竭狀態(tài)的分化受阻，細(xì)胞毒性分子表達(dá)下調(diào)。

2. PTEN通過非經(jīng)典通路調(diào)控免疫（不依賴AKT）

傳統(tǒng)認(rèn)為PTEN主要通過抑制PI3K-AKT通路發(fā)揮作用，但本研究發(fā)現(xiàn)AKT抑制劑無法逆轉(zhuǎn)PTEN缺失帶來的免疫逃逸表型，提示存在其他機(jī)制。

3. 機(jī)制：PTEN穩(wěn)定KEAP1，抑制NRF2

● PTEN通過C2結(jié)構(gòu)域與KEAP1的DGR結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合。

● 這種結(jié)合阻止了p62對KEAP1的自噬性降解。

● PTEN缺失 → KEAP1降解 → NRF2釋放并過度激活。

4. NRF2過度激活導(dǎo)致MHC-I降解

過度活化的NRF2：

● 轉(zhuǎn)錄上調(diào)自噬受體NBR1及自噬相關(guān)基因（ULK1、ATG5等）。

● 驅(qū)動(dòng)MHC-I進(jìn)入自噬-溶酶體途徑降解。

● 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面MHC-I顯著下降。

MHC-I是CD8? T細(xì)胞識別腫瘤的關(guān)鍵分子，其丟失使T細(xì)胞無法有效殺傷腫瘤。

5. NRF2同時(shí)抵抗鐵死亡

PTEN缺失的腫瘤細(xì)胞還表現(xiàn)出抗鐵死亡基因（GPX4等）上調(diào)，對鐵死亡誘導(dǎo)劑不敏感，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤生存能力。

治療策略：NRF2抑制劑聯(lián)合PD-1抗體

1. ML385恢復(fù)MHC-I表達(dá)

使用NRF2抑制劑ML385處理PTEN缺失的腫瘤細(xì)胞：

● MHC-I總蛋白和表面表達(dá)水平顯著恢復(fù)。

● MHC-I在溶酶體和自噬體中的積聚減少，重新分布至細(xì)胞膜。

2. 聯(lián)合治療在動(dòng)物模型中效果顯著

在多種小鼠模型中（皮下移植瘤、直腸原位瘤、AOM/DSS誘導(dǎo)的自發(fā)腸癌模型），ML385與抗PD-1抗體聯(lián)合治療顯示出協(xié)同效應(yīng)：

● 腫瘤生長被顯著抑制，腫瘤負(fù)荷減輕。

● 小鼠總生存期延長。

● 腫瘤內(nèi)CD8? T細(xì)胞浸潤增加，GZMB?、IFN-γ?、Ki-67?的活化CD8? T細(xì)胞比例升高。

● IHC染色證實(shí)聯(lián)合治療組CD8、GZMB、IFN-γ表達(dá)升高，Ki-67降低。

3. 聯(lián)合治療增強(qiáng)鐵死亡敏感性

ML385與erastin聯(lián)合使用，相比單藥，進(jìn)一步降低PTEN缺失細(xì)胞的活力，增加脂質(zhì)過氧化和活性氧積累。

這項(xiàng)研究首次揭示：PTEN通過其C2結(jié)構(gòu)域與KEAP1結(jié)合，競爭性抑制p62介導(dǎo)的KEAP1降解，從而維持NRF2的基礎(chǔ)水平。PTEN缺失打破這一平衡，導(dǎo)致NRF2過度激活，進(jìn)而通過自噬途徑降解MHC-I，使腫瘤逃避CD8? T細(xì)胞的識別和殺傷。靶向NRF2的藥物ML385能夠同時(shí)恢復(fù)抗原呈遞和鐵死亡敏感性，并協(xié)同增強(qiáng)抗PD-1治療的療效。

參考資料：Cai R, Zhan W, Lyu X, et al. PTEN deficiency impairs MHC-I-mediated tumour immunity via NRF2-dependent autophagy in microsatellite stable colorectal cancer. Gut. Published online May 22, 2026. doi:10.1136/gutjnl-2026-338195

編輯：momo

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