Cell綜述：cGAS-STING信號通路的機制與醫(yī)學(xué)意義

編輯丨王多魚

排版丨水成文

cGAS-STING通路是固有免疫的核心機制，可檢測雙鏈 DNA 并將其轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)錄及其他細胞效應(yīng)反應(yīng)。除了在抗病毒防御中的經(jīng)典作用外，該通路還能感知細胞在各種應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的多種內(nèi)源性 DNA 分子。在此過程中，cGAS-STING 通路影響組織穩(wěn)態(tài)和抗腫瘤免疫，但也與多種炎癥性疾病相關(guān)。

2026 年 6 月 25 日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員在 Cell 期刊發(fā)表了題為：The cGAS-STING pathway: Mechanism and medical implications 的綜述論文。

該文章綜述了 cGAS-STING 信號的調(diào)控機制、生理功能及其疾病關(guān)聯(lián)，并探討其依賴于微環(huán)境的生物學(xué)特性如何指導(dǎo)新興治療策略的發(fā)展。

所有生物都進化出了防御策略來應(yīng)對病毒感染。在脊椎動物中，生殖系編碼的先天免疫感知通路使細胞能夠自主識別入侵的病毒，中和感染，并啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，將免疫應(yīng)答擴散至不同組織，并指導(dǎo)適應(yīng)性免疫。這些防御系統(tǒng)的核心是能夠識別病原體保守分子特征的識別模塊。其中，對病毒基因組或復(fù)制中間產(chǎn)物的檢測，是抗病毒免疫中最古老且高度保守的主題之一。

參與病毒識別的先天免疫受體位于復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)和細胞過程的前端，這些通路最終匯聚于一系列下游效應(yīng)反應(yīng)，其中包括誘導(dǎo)抗病毒 I 型干擾素（IFN）。I 型干擾素釋放后，通過自分泌和旁分泌方式作用，誘導(dǎo)廣泛的轉(zhuǎn)錄程序，激活數(shù)百個干擾素刺激基因（ISG）。這些 ISG 不僅編碼抗病毒限制因子，還編碼核酸受體和信號傳導(dǎo)組分本身，從而在最初被激活的細胞以及通過旁分泌方式響應(yīng)的細胞中實現(xiàn)免疫信號的放大與多樣化。此外，干擾素還能招募并激活專業(yè)免疫細胞。這些協(xié)調(diào)一致的反應(yīng)在適當平衡的情況下，可確保迅速控制病毒擴散、有效引導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并保障宿主存活。

當考慮到病毒侵染期間檢測到的主要分子信號之一在結(jié)構(gòu)上與一種豐富且必需的宿主分子——雙鏈 DNA（dsDNA）無法區(qū)分時，這一免疫框架在概念上變得更加復(fù)雜。由于配體層面的“自身”與“非自身”界限變得模糊，DNA 的感知似乎最初挑戰(zhàn)了模式識別的基本原則。然而，在健康細胞中，dsDNA 的豐度、定位和可及性受到嚴格的時空調(diào)控。無論病原體類別如何，病毒感染都會破壞這些調(diào)控機制，內(nèi)源性應(yīng)激因素如基因組完整性受損、復(fù)制壓力或線粒體損傷同樣會打破這種平衡。因此，對 DNA 的免疫感知不僅擴大了可被識別的病原體范圍，同時也使機體能夠識別出細胞內(nèi)在的異常變化，從而察覺細胞穩(wěn)態(tài)的喪失。

目前已有充分證據(jù)表明，哺乳動物細胞中感知 DNA 的核心通路之一是cGAS-STING通路。該通路的核心是環(huán)磷酸鳥苷-腺苷酸合成酶（cGAS），它作為一種序列非依賴性的 DNA 傳感器，在與 dsDNA 結(jié)合后被激活。DNA 的結(jié)合誘導(dǎo) cGAS 發(fā)生二聚化及更高階的組裝，從而使其能夠利用 ATP 和 GTP 合成環(huán)狀二核苷酸第二信使 2′3′-環(huán)磷酸鳥苷-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP 作為一種可擴散的第二信使，可結(jié)合并激活位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中的適配蛋白干擾素基因刺激因子（STING）。當 STING 與配體結(jié)合后，會發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，形成更大的復(fù)合物，并促進其經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運。在高爾基體中，STING 寡聚體作為信號平臺發(fā)揮作用，招募并激活下游激酶 TBK1，進而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子 IRF3 的磷酸化以及 NF-κB 信號通路的激活。這些事件最終導(dǎo)致 I 型干擾素、促炎性細胞因子和趨化因子的誘導(dǎo)，從而促進細胞內(nèi)源性和組織水平的免疫反應(yīng)。

盡管 cGAS-STING 通路在抵御病原體（尤其是病毒）方面發(fā)揮著關(guān)鍵防御作用，并在治療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫中具有重要作用，但該通路本身并不具備天然的保護性。那些能夠快速并放大感染應(yīng)答的機制，若在錯誤的背景下被激活，則可能持續(xù)引發(fā)慢性炎癥，并導(dǎo)致從系統(tǒng)性自身免疫、神經(jīng)退行性疾病到促進腫瘤免疫逃逸等一系列病理狀態(tài)。

該綜述論文系統(tǒng)總結(jié)了 cGAS-STING 通路的分子機制，這些機制為其在炎癥和腫瘤免疫中的廣泛且依賴于特定環(huán)境的功能奠定了基礎(chǔ)，還重點介紹了靶向該通路在多種病理條件下的研究進展，表明未來以 cGAS-STING 為靶點的藥物有望為多種人類疾病帶來治療益處。

cGAS-STING 通路

cGAS 調(diào)控原理

激活 cGAS 的內(nèi)源性 DNA 來源

STING 依賴的效應(yīng)反應(yīng)

非細胞自主的 cGAMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控

內(nèi)源性 DNA 感知的生理與病理

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00650-1