JBC丨KRAS突變通過激活ERK2/FOS信號通路介導依賴性受體UNC5C下調

非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是全世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。KRAS基因突變是NSCLC最為常見的致癌驅動突變之一。UNC5家族（包括UNC5A、UNC5B、UNC5C以及UNC5D）和結直腸癌缺失基因（Deleted in colorectal cancer，DCC）是依賴性受體（Dependence receptors，DRs），其功能取決于其配體神經導向因子-1（netrin-1）的可及性。當配體netrin-1存在并與受體結合時，這些受體傳遞正向信號，引起細胞的增殖、分化和遷移；當配體netrin-1缺乏時，未與配體結合的受體則促進細胞凋亡。鑒于DRs在未與配體結合情況下的凋亡誘導功能，配體-依賴性受體軸通常可以作為抗癌療法的替代靶點【1, 2】，這使得研究這些DRs的表達調控分子機制十分重要。研究顯示，UNC5C在胰腺癌、結直腸癌和NSCLC等多種惡性腫瘤中均發生明顯缺失或下調。UNC5C缺失或下調與腫瘤發生和發展密切相關。盡管普遍認為UNC5C在腫瘤中的表達受基因組、表觀遺傳和轉錄水平調控，但是UNC5C在惡性腫瘤中下調或者缺失的分子機制在很大程度上仍不清楚。

近日，Journal of Biological Chemistry雜志在線發表了題為Oncogenic KRAS Represses the Dependence Receptor UNC5C via ERK2-FOS Signaling in Non-Small Cell Lung Cancer的文章。該研究發現依賴性受體UNC5C是致癌KRAS信號通路的重要下游效應分子，并揭示了KRAS突變介導依賴性受體UNC5C下調的確切分子機制。這項研究提示KRAS突變通過激活下游RAF/MEK/ERK2/FOS信號通路，抑制條件性抑癌基因UNC5C的表達，從而促進NSCLC的進展。

在機制上，研究者發現，KRAS突變通過激活RAF/MEK/ERK2信號通路，并活化下游AP-1轉錄因子FOS，轉錄因子FOS通過與UNC5C基因啟動子區DNA序列5’-TGATTCAT-3’相結合，從而抑制依賴性受體UNC5C的表達；相反，抑制KRAS信號通路能夠顯著上調依賴性受體UNC5C的表達。與之相對，PI3K-AKT-mTOR信號通路不參與UNC5C的表達調控。

最后，該團隊研究了UNC5C在NSCLC中的表達情況和生物學功能。研究發現，與其他UNC5家族受體以及DCC不同，UNC5C是其中下調程度最為顯著的依賴性受體編碼基因，而配體netrin-1的編碼基因的表達水平基本不變，這提示UNC5C在NSCLC中發生特異性下調，并因此可能作為腫瘤抑制因子發揮作用。而且，肺癌患者腫瘤組織中UNC5C的高表達和配體netrin-1的低表達與較高的生存概率相關聯，這進一步提示UNC5C在肺癌中具有腫瘤抑制作用而其配體netrin-1具有促癌作用。在此基礎上，該團隊研究了UNC5C過表達在NSCLC中對細胞增殖、遷移和集落形成的抑制作用。

綜上所示，該研究發現，KRAS突變通過激活RAF/MEK/ERK信號通路下游AP-1轉錄因子FOS，從而在轉錄水平上抑制依賴性受體UNC5C的表達；相反，抑制致癌KRAS信號通路能夠上調依賴性受體UNC5C的表達。該研究闡明了致癌KRAS信號通路對條件性抑癌基因UNC5C的調控機制，為KRAS突變驅動的NSCLC中癌基因與抑癌基因之間的相互作用提供了新見解。

復旦大學基礎醫學院王德宇博士為該論文的第一作者。復旦大學基礎醫學院王紹飛博士、復旦大學藥學院章旭耀博士和范佳君博士為該論文的共同通訊作者。

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02134-4/fulltext

制版人：十一

參考文獻

1. Lengrand, J., Pastushenko, I., Vanuytven, S., Song, Y., Venet, D., Sarate, R. M. et al. (2023) Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancerNature620, 402-408

2. Cassier, P. A., Navaridas, R., Bellina, M., Rama, N., Ducarouge, B., Hernandez-Vargas, H. et al. (2023) Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancerNature620, 409-416

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