Nat Cell Biol?| 蛋白降解產物也能傳遞信號：溶酶體來源的蛋白降解產物——不對稱二甲基精氨酸是一種信號代謝物

撰文 |Sure

溶酶體被認為是細胞內大分子降解和回收的主要細胞器。它可以降解蛋白質、脂質、核酸和受損細胞器，并釋放氨基酸、脂質、核苷酸等代謝物。過去對溶酶體的理解多集中在降解和營養回收，但近年越來越多研究提示，細胞器產生的代謝物不僅是代謝中間產物，也可以作為信號分子調控細胞命運。例如，線粒體產生的 2-hydroxyglutarate（2-羥基戊二酸，2-HG）可以調控染色質修飾、脫氧核糖核酸甲基化、缺氧反應和免疫狀態【1,2】。由此產生一個重要問題：線粒體之外的其他細胞器，特別是溶酶體，是否也能產生具有信號功能的代謝物？溶酶體具備產生信號代謝物的理論基礎。它是細胞內主要的分解代謝中心，持續降解蛋白質和其他大分子，因此會產生大量代謝副產物【3】。已有研究提示，溶酶體可以儲存胱氨酸，而胱氨酸釋放到胞質后可以參與谷胱甘肽合成，從而幫助細胞快速應對氧化應激【4,5】。這說明溶酶體不僅是降解細胞器，也可能是應激狀態下釋放關鍵代謝物的儲庫。但是，溶酶體降解產物是否能像線粒體代謝物一樣直接調控細胞信號和組織功能，仍然缺乏系統性證據。

近日，來自美國加州大學爾灣分校的Lauren V. Albrecht課題組在Nature Cell Biology上發表了研究論文Lysosome-derived methylated arginine is a signalling metabolite controlling the lipidome。該研究發現溶酶體來源的蛋白降解產物不對稱二甲基精氨酸是一種信號代謝物，并證明其通過調控脂質穩態連接溶酶體、脂滴和過氧化物酶體信號功能。

為了研究溶酶體降解產生的代謝物是否可以作為組織水平疾病狀態的信號分子，作者選擇腎臟疾病建立一個無偏篩選平臺，這是因為腎病患者有血漿代謝組數據，且腎臟疾病與溶酶體功能、近端小管代謝和代謝廢物清除密切相關。作者整合了人類急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）以及健康對照的血漿代謝組，并結合單溶酶體代謝組數據。結果發現在兩組數據中最富集的是精氨酸代謝通路。其中二甲基精氨酸水平在AKI和CKD患者中升高，并且晚期疾病患者水平更高；同時，既往臨床研究已經提示二甲基精氨酸與腎病預后和死亡風險相關。隨后，作者利用人類腎臟單細胞、單核轉錄組和染色質可及性數據發現腎近端小管細胞同時具有較高的溶酶體相關膜蛋白 1（lysosomal associated membrane protein 1，LAMP1）和蛋白精氨酸甲基轉移酶 1（protein arginine methyltransferase 1，PRMT1）表達，提示腎近端小管細胞具備產生和處理不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）的分子條件。進一步研究發現，在人類腎病組織和胱氨酸轉運蛋白CTNS敲除模型中， ADMA在溶酶體中異常積累； CTNS功能缺失導致二甲基精氨酸溶酶體滯留，而恢復胞質ADMA可以改善細胞增殖。

接下來，作者繼續研究ADMA區室化異常通過什么細胞過程影響細胞健康？作者進行通路分析后發現， ADMA相關通路和胱氨酸病轉錄組共同富集在代謝和脂質處理相關節點，包括脂肪酸代謝、膽固醇代謝和膽汁酸代謝。與此同時，腎近端小管細胞高度依賴脂肪酸氧化維持能量代謝，而脂質代謝異常是多種遺傳性和獲得性腎病的重要病理機制。重要的是，胱氨酸病并不是由已知脂質酶或脂質轉運蛋白突變導致，因此如果胱氨酸病中存在脂質代謝異常，說明溶酶體代謝物區室化可能通過非經典路徑影響脂質穩態。作者發現人類胱氨酸病腎組織和CTNS缺失細胞中脂滴顯著增加，脂質組學也提示CTNS缺失能引起廣泛脂質組重塑。其中甘油脂類、磷脂和溶血磷脂升高，飽和脂質富集，而部分鞘脂和膽固醇酯下降。這說明CTNS缺失并不是簡單造成脂質數量增加，而是改變了脂質組成。通過同位素示蹤，作者發現CTNS缺失細胞中長鏈脂肪酸升高，但來自葡萄糖的新生脂肪酸合成下降。與此同時，脂肪酸合成相關酶下降，而脂肪酸攝取相關蛋白升高，BODIPY-palmitate攝取實驗也顯示外源脂肪酸攝取增強。由于腎近端小管高度依賴脂肪酸氧化，而過氧化物酶體負責超長鏈脂肪酸氧化。所以作者還分析了CTNS缺失細胞中過氧化物酶體，發現過氧化物酶體數量增加，過氧化物酶體脂肪酸氧化酶酰基輔酶 A 氧化酶 1（ACOX1） 升高。因此，CTNS缺失細胞并不是因為脂質合成增強而積累脂質，而是出現了從頭脂質合成下降、外源脂質攝取增強，以及過氧化物酶體脂肪酸氧化反應增強的代謝重編程。

最后，作者進而回答：恢復胞質ADMA是否能夠糾正脂質毒性和脂質組異常？棕櫚酸處理可誘導脂質負荷和細胞毒性，作者發現CTNS缺失細胞對棕櫚酸處理更敏感，而補充 ADMA 可以明顯降低細胞毒性。此外，CTNS缺失細胞中脂質過氧化升高，補充ADMA可以顯著降低脂質過氧化水平。機制層面，ADMA是一氧化氮合酶（NOS）的抑制劑。NOS活性增強可促進一氧化氮及相關氧化氮物種生成，并加重脂質氧化損傷。作者發現CTNS缺失細胞中NOS相關信號增強，而ADMA可以降低該信號，說明ADMA可能通過限制 NOS 相關氧化壓力來保護細胞。與此同時，CTNS缺失細胞對脂質過氧化相關死亡更加敏感，而ADMA補充也可以改善這一表型。最終，通過脂質組學和脂滴染色顯示，ADMA可以快速重塑CTNS缺失細胞的脂質譜，降低磷脂、溶血磷脂、中性脂質和脂滴數量，使脂質狀態向正常水平恢復。這些結果表明，ADMA不是單純的相關性標志物，而是具有保護作用的信號代謝物。當CTNS缺失時，ADMA被困在溶酶體內，導致胞質ADMA不足，細胞無法有效緩沖脂質過氧化和脂毒性壓力。補充ADMA后，可以降低NOS相關氧化壓力、減少脂質過氧化、緩解細胞死亡，并恢復脂質穩態。

總的來說，正常情況下，溶酶體通過蛋白質降解產生ADMA，并將其釋放到胞質中。胞質ADMA參與維持脂質穩態，限制NOS相關氧化壓力，減少脂質過氧化，并保護細胞免受脂毒性損傷。當CTNS缺失時，ADMA被滯留在溶酶體中，胞質ADMA不足。細胞因此出現脂質代謝異常：從頭脂質合成下降，外源脂質攝取增加，脂滴積累，過氧化物酶體反應增強，脂質過氧化升高，最終導致細胞生長缺陷和死亡敏感性增加。

https://doi.org/10.1038/s41556-026-01970-4

制版人： 十一

參考文獻

1. Ansó, E. et al. The mitochondrial respiratory chain is essential for haematopoietic stem cell function.Nat. Cell Biol.19, 614–625 (2017).

2. Cao, D. et al. Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation.Nature634, 919–928 (2024).

3. Ballabio, A. & Bonifacino, J. S. Lysosomes as dynamic regulators of cell and organismal homeostasis.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.21, 101–118 (2020).

4. He, L. et al. Lysosomal cyst(e)ine storage potentiates tolerance to oxidative stress in cancer cells.Mol. Cell83, 3502–3519 (2023).

5. Swanda, R. V. et al. Lysosomal cystine governs ferroptosis sensitivity in cancer via cysteine stress response.Mol. Cell83, 3347–3359 (2023).

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