在會場一拍即合：全球首款實體瘤CAR-T背后的八年

（人民日報健康客戶端記者 王振雅）舒瑞基奧侖賽注射液用于治療CLDN18.2陽性、HER2陰性、至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結合部腺癌。值得一提的是，這是全球首款獲批上市的實體瘤CAR-T療法，代表了CAR-T在實體瘤治療領域的重大突破。人民日報健康客戶端記者就此采訪了李宗海和沈琳，了解到一個細節(jié)，新藥研發(fā)8年的故事開頭沒那么宏大，而是會場間隙的“一拍即合”……

藥物研發(fā)人員。受訪者供圖

臨床所需：

“這些晚期的病人怎么辦？”

時間撥回9年前。2017年4月22日，在北京國家會議中心舉辦的第12屆國際胃癌大會上，學術委員會主席沈琳教授忙碌在會場中穿梭，作報告、開研討會、主持會議。在結束一場會議的轉場過程中，沈琳與李宗海在酒店大堂里碰到。

當時，“李宗海介紹他們有個CAR-T產(chǎn)品、靶點是CLDN18.2。”沈琳介紹，胃癌是中國的高發(fā)癌，每年新發(fā)30多萬例，晚期五年生存率只有一成。化療走到頭了，靶向藥能用的沒幾個，PD-1聯(lián)合化療的獲益人群也有限，醫(yī)生手中抗癌的“武器”越來越少。晚期胃癌病人怎么辦？這一醫(yī)學難題，醫(yī)生們不斷在找答案。

新靶點、新藥或許是晚期癌癥患者的希望。沈琳教授和李宗海都記得，當時在大廳相遇后，穿過一條黑黑的走廊，終于在盡頭找了一間小小的會客室，兩人聊了沒多久，“就把這件事定了。”

“我們之前從未交流過，當時一拍即合，我也挺詫異。”李宗海回憶說，當時CAR-T治實體瘤賽道很新，“新”就意味著風險，但一場中國腫瘤領域頂級醫(yī)生與生物制藥團隊的冒險就此開始了。外界看CAR-T，多半是從Emily Whitehead那個8歲被治好的白血病孩子開始的，2012年，全球首例被CAR-T治愈的白血病兒童在美國出現(xiàn)。一針下去，血液瘤能“清零”。此后十余年，全球陸續(xù)有十余款治療血液腫瘤的CAR-T產(chǎn)品獲批上市。

但CAR-T在實體瘤領域完全是另一回事。十余年來，全球企業(yè)研發(fā)的實體瘤CAR-T產(chǎn)品尚無一款進入關鍵臨床試驗，直到舒瑞基奧侖賽的出現(xiàn)。

研發(fā)之路漫漫，

“這一次我們走過了十余年”

CAR-T生產(chǎn)區(qū)。受訪者供圖

從開始臨床到獲批上市，研發(fā)用了8年。李宗海告訴記者，“這個速度算慢了，加上臨床前找到靶點，這個新藥研發(fā)之路，走了差不多10多年。”

用CAR-T治療實體瘤為何這么難？沈琳說，“實體瘤不像血液瘤，怎么保證療效和安全，前面沒有經(jīng)驗，是中國醫(yī)生和科研人員一條條路走出來，一個個坑踩過來的。”

李宗海解釋：“血液腫瘤好比分布在血液里的散兵游勇，實體瘤則是碉堡里的頑敵，用免疫細胞消滅實體瘤要打攻堅戰(zhàn)。”為攻克這個難題，他從2010年起堅持每天查閱論文，了解這個領域的全球科研進展。帶著思考，他走進實驗室，驗證自己的創(chuàng)新想法。2018年9月，李宗海團隊的基礎研究成果發(fā)表于《美國國立癌癥研究所雜志》，在國際上首次識別、驗證了Claudin18.2蛋白是實體瘤相關抗原及CAR-T療法的可行靶點。

這個蛋白就是舒瑞基奧侖賽的作用靶點，它在健康組織中的表達有高度細胞特異性，只在分化的胃黏膜上皮細胞中表達，而在胃癌細胞中高表達。在李宗海看來，“找到一個好的靶點，意味著成功了一半。”

CAR-T回輸前的清淋（短程淋巴細胞清除化療）創(chuàng)新方案，也是舒瑞基奧侖賽成功上市的一個因素。沈琳教授團隊嘗試多種方案后，提出在傳統(tǒng)清淋方案基礎上，加入低劑量的白蛋白結合型紫杉醇。紫杉醇有降解腫瘤基質的作用，能助力CAR-T殺入“碉堡”，消滅癌細胞。

在此基礎上，沈琳教授團隊開展臨床試驗，解決了從實驗室產(chǎn)品到臨床的三道難關。第一難關是T細胞本身。“血液瘤的CAR-T，T細胞是從患者血里采的，實體瘤晚期的病人，腫瘤負荷大，T細胞狀態(tài)已經(jīng)很差，采出來的產(chǎn)品效果也不會太好。”沈琳介紹，所以臨床醫(yī)生摸索出一個做法，提前把患者的T細胞采好、凍存，等時機成熟再制備。

第二難關是CAR-T進不去。“血液瘤的瘤細胞是散在血液里分布的，實體瘤像一塊石頭、一塊磚，分布在體內(nèi)。CAR-T也是細胞，要在實體瘤里走到每一個角落，得接觸上才能殺。”

第三難關是安全。實體瘤靶點容易脫靶，瘤負荷大了一旦細胞因子釋放綜合征（CRS）上來，比血液瘤兇。沈琳說，“因此，臨床試驗入組篩選病人格外謹慎且要求高，從2017年4月開始做，到2019年初才開始入組第一個病人。”

1個、2個……98例患者，2024年6月3日，沈琳教授團隊在國際權威學術期刊《自然-醫(yī)學》在線發(fā)表了研究成果，并在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）進行大會口頭報告。該研究是當時全球實體瘤CAR-T細胞治療的最大樣本研究，具有里程碑式意義。

研究結果顯示，截止2024年1月26日，自首次輸注CT041/satri-cel以來的中位隨訪時間為32.4個月。在98例患者中，90例患者具有靶病灶，其中70例患者出現(xiàn)腫瘤消退，總緩解率（ORR）為42.2%，疾病控制率（DCR）為91.1%。

“我不善言談”，

但不斷融資才能讓創(chuàng)新走下去

科研人員進行藥物研發(fā)。受訪者供圖

研發(fā)的過程是最“燒錢”的過程。李宗海介紹，“這個方向很好，但上市遙遠，也曾想過‘賣青苗’，走BD模式出海。”

李宗海覺得自己不是一個能言善辯的人，但融資需要跟投資人說明白、講清楚在研藥物的價值，這對搞科研出身的他是一個不小的挑戰(zhàn)。

從2014年公司成立之初，到2021年港股上市。天使輪百奧財富投資的1000萬天使輪，讓科濟藥業(yè)開始起步。2016年年初完成B輪融資，由韓國KTB、佐力藥業(yè)、凱泰資本等投資，融資總額超募至3000萬美元。2018年初完成了pre-C輪6000萬美元的融資，由光量資本等多家機構投資。在資本的加持下，2019年科濟連續(xù)獲得5個臨床試驗批件。

科濟藥業(yè)的研發(fā)也差點因資金鏈斷裂而暫停，“好在一切挺了過來。”李宗海說，這些創(chuàng)新總要有人去做，不融資怎么弄？最難的是2020年，那時融資來的資金快用完了。考慮到要上市，疫情期間上市前融資不易。最終幫科濟藥業(yè)的是老家天使投資人，光量資本和朋友借資近一億，還有杭州銀行、上海農(nóng)商行、興業(yè)銀行、招商銀行四家銀行總計6400萬元貸款以及后來正心谷等多家投資機構領投1.86億美元才度過難關。

“前前后后，為了研發(fā)新藥，融資大概有近60億。”2021年6月18日，科濟藥業(yè)在香港聯(lián)交所敲鐘上市，融資4個億美元。上市后，科濟藥業(yè)開啟“分拆子公司、拓寬融資渠道”之路。2025年，下屬子公司優(yōu)凱澤獲得8000萬元投資，聚焦CAR-T研發(fā)與商業(yè)化，估值達10億元。

這么難也要做創(chuàng)新，真正讓李宗海覺得“值”的，是病人那頭的反饋。

“今年我們收到一位美國患者家屬的感謝信”。在美國的臨床試驗中，一位入組的晚期胃癌患者，使用舒瑞基奧侖賽治療后活了兩年。“要知道，終末期胃癌患者，一般生存期就是三四個月。”在信中，患者的愛人告訴李宗海，“在患者生命的最后兩年，他們?nèi)チ撕芏嗟胤剑颊吲慵胰硕冗^了一段‘生活質量很好’的時間。”

藥物對患者獲益是醫(yī)生和科研團隊做創(chuàng)新最大的動力。沈琳教授表示，舒瑞基奧侖賽不僅能夠控制疾病進展，還可能為部分患者創(chuàng)造長期生存甚至潛在治愈的機會。

在國內(nèi)的臨床試驗中，就有晚期胃癌患者超50個月的生存奇跡。沈琳教授說，他們會繼續(xù)跟蹤隨訪。

定價一針99萬元，

加速商保談判

之前CAR-T藥物定價都在百萬以上，舒瑞基奧侖賽的定價目前為99萬元/人份。李宗海解釋，“主要是生產(chǎn)成本很高，同時也考慮海外定價，將來進商保可能還要降價。”

李宗海透露，“納入商保目錄事宜還在談。它是獨有產(chǎn)品，能吸引更多人投商保。此外，舒瑞基奧侖賽也吸引了美國、韓國、印度、黎巴嫩病人的咨詢，甚至部分海外患者已經(jīng)到求醫(yī)問藥。”

兼顧科學家和企業(yè)家雙重身份的李宗海說，技術仍在不斷迭代。“通用型我們摸得蠻好，成本可能降到1萬人民幣左右，那將來就可以定到醫(yī)保范圍內(nèi)，大部分老百姓用得起。”

李宗海指出，通用型CAR-T如果未來能獲批上市，受益患者擴增數(shù)量至少是10倍以上的量級差別。

沈琳教授也在往前線推，“一線治療、術后輔助、胰腺癌、膽道，CLDN18.2陽性表達的都嘗試探索。”進入到上市以后，隨著大家對安全性把控經(jīng)驗越來越多，一定會有更多交流的需求。

李宗海透露了一個細節(jié)，在6月10日新藥上市前的交流會上，“從晚上7點到晚上10點多，參會醫(yī)生專家基本上沒離開會場，都在討論接下來還能做出什么。醫(yī)生們討論的是，對哪些病人更有價值、更能獲益，怎么讓花了這個錢的人真的值。”

腫瘤的復雜遠超我們的想象，任何技術都有其優(yōu)點和不足。在李宗海看來，“除了CAR技術的不斷改進外，我們還和研究者進行了各種組合治療等多維度的創(chuàng)新和探索，任重道遠，但這也是科學的魅力。”