AI蛋白設(shè)計百科全書--跟著30篇CNS文章系統(tǒng)學(xué)習(xí)AI蛋白設(shè)計

過去，理解蛋白質(zhì)往往停留在“查結(jié)構(gòu)、看功能、做突變、跑對接”。但 AI 大模型進(jìn)入蛋白領(lǐng)域以后，蛋白研究正在從“解釋已有蛋白”走向“設(shè)計全新蛋白”。圍繞 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計的完整工作流 來搭建：從蛋白序列和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)開始，理解 Transformer 和蛋白語言模型，再進(jìn)入結(jié)構(gòu)預(yù)測、從頭生成、逆折疊、蛋白互作設(shè)計、突變穩(wěn)定性分析和統(tǒng)一評測。

AI大模型把蛋白從一個被觀察的對象，變成一個可以被預(yù)測、被改造、被設(shè)計的研究對象。本課程希望幫助大家完成從“看懂蛋白模型”到“復(fù)現(xiàn)蛋白模型”，再到“把蛋白設(shè)計方法遷移到自己課題”的能力閉環(huán)，讓 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計真正服務(wù)于機(jī)制研究、藥物開發(fā)、功能蛋白改造和高質(zhì)量文章產(chǎn)出。

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課程特色

1. 三十篇CNS文章講系統(tǒng)打通 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計完整框架

課程圍繞 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計的完整鏈條展開：從蛋白序列分析、結(jié)構(gòu)分析、Transformer 基礎(chǔ)，到蛋白語言模型、結(jié)構(gòu)預(yù)測、從頭生成、逆折疊、binder 設(shè)計、突變穩(wěn)定性預(yù)測和統(tǒng)一評測，幫助大家建立一套完整的 AI 蛋白設(shè)計知識體系。

2. 跟著頂刊模型學(xué)習(xí)，不只是會跑代碼

每一講都圍繞一個具體模型或論文展開，重點(diǎn)不是簡單調(diào)用工具，而是理解它解決什么問題、輸入是什么、輸出怎么看、結(jié)果如何判斷。

3. 從“預(yù)測蛋白”升級到“設(shè)計蛋白”

進(jìn)入AI 蛋白設(shè)計的核心場景：用語言模型理解蛋白，用結(jié)構(gòu)預(yù)測模型判斷可信度，用擴(kuò)散模型生成新骨架，用逆折疊模型設(shè)計序列，用 binder 模型設(shè)計結(jié)合蛋白，用穩(wěn)定性模型篩選有價值突變，真正完成從“分析蛋白”到“改造蛋白、設(shè)計蛋白”的升級。

4. 建立可遷移到自己課題的實戰(zhàn)思路

手里只有序列時該怎么分析，有結(jié)構(gòu)時怎么做設(shè)計，想提高穩(wěn)定性該怎么篩突變，想設(shè)計結(jié)合蛋白該怎么生成和評估，想比較模型結(jié)果該看哪些指標(biāo)。課程目標(biāo)是讓大家把 AI 蛋白設(shè)計方法真正遷移到機(jī)制研究、藥物靶點(diǎn)、酶工程、抗體替代物和功能蛋白改造中。

5. 課程專門開發(fā) CPU 和GPU兩個版本模型，降低入門門檻

蛋白 AI 模型聽起來很重，但這套課程設(shè)計時已經(jīng)考慮到實際學(xué)習(xí)成本。絕大多數(shù)課程可以用 CPU 完成，適合沒有大型計算資源的學(xué)員先把核心流程跑通，再根據(jù)課題需要逐步升級。

02

課程核心模塊

課程總體分為八個模塊：31 講系統(tǒng)教學(xué)，從蛋白質(zhì)基礎(chǔ)分析一路走到 AI 蛋白生成、設(shè)計、篩選和評測，形成一套完整的 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計學(xué)習(xí)閉環(huán)。

模塊一：蛋白質(zhì)序列、結(jié)構(gòu)與 AI 基礎(chǔ)

從最基礎(chǔ)的蛋白序列和結(jié)構(gòu)開始，學(xué)習(xí)氨基酸組成、理化性質(zhì)、同源序列比對、保守性分析、二級結(jié)構(gòu)、溶劑可及性和殘基接觸圖。隨后進(jìn)入 Transformer 和注意力機(jī)制，理解為什么蛋白語言模型能夠從海量序列中學(xué)到進(jìn)化、結(jié)構(gòu)和功能信息。

模塊二：蛋白語言模型與蛋白表示學(xué)習(xí)

系統(tǒng)學(xué)習(xí) ESM-2、SaProt、DPLM-2、ProTrek、EVOLVEpro 和 ProteinNPT 等模型。重點(diǎn)理解蛋白序列如何變成 embedding，結(jié)構(gòu)信息如何和序列結(jié)合，多模態(tài)模型如何同時理解序列、結(jié)構(gòu)和文本，以及這些表示如何用于突變效應(yīng)預(yù)測、功能檢索和定向進(jìn)化。

模塊三：逆折疊與蛋白序列設(shè)計

學(xué)習(xí) LigandMPNN、CARBonAra、ADFLIP、MapDiff 和 MultiFlow 等逆折疊模型。核心目標(biāo)是理解：給定一個蛋白結(jié)構(gòu)，如何反過來設(shè)計能折疊成這個結(jié)構(gòu)的氨基酸序列；如果結(jié)構(gòu)里有配體、金屬離子或核酸，模型如何把這些上下文信息納入設(shè)計。

模塊四：從頭生成全新蛋白骨架

學(xué)習(xí) RFdiffusion、Chroma 和 Genie2 等從頭生成模型。這個模塊重點(diǎn)解決“如何從零生成一個新的蛋白骨架”，包括無條件生成、motif scaffolding、可編程蛋白生成、對稱蛋白設(shè)計和結(jié)構(gòu)合理性驗證，讓大家理解 AI 如何真正創(chuàng)造新的蛋白結(jié)構(gòu)。

模塊五：蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測與置信度評估

學(xué)習(xí) Boltz-1、ipSAE 和 AlphaFold2-Multimer。重點(diǎn)不是只看模型預(yù)測出一個結(jié)構(gòu)，而是學(xué)會判斷結(jié)構(gòu)是否可信：pLDDT 怎么看，PAE 怎么看，復(fù)合物界面是否可靠，ipTM 和 ipSAE 分別代表什么，什么時候預(yù)測結(jié)果可以繼續(xù)用于后續(xù)設(shè)計。

模塊六：Binder 設(shè)計與蛋白互作分析

學(xué)習(xí) BoltzDesign1、RFdiffusion binder 設(shè)計、柔性肽/IDR 結(jié)合設(shè)計、GraphRBF 結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測和 PINDER 對接評測。這個模塊聚焦蛋白相互作用：如何設(shè)計一個新蛋白去結(jié)合靶標(biāo)，如何抓住無序肽段，如何預(yù)測結(jié)合位點(diǎn)，如何用標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)評估蛋白-蛋白復(fù)合物結(jié)果。

模塊七：突變效應(yīng)與蛋白穩(wěn)定性優(yōu)化

學(xué)習(xí) ThermoMPNN 和 Stability Oracle。這個模塊解決非常實際的問題：一個蛋白想變得更穩(wěn)定，應(yīng)該突變哪個位點(diǎn)？哪些突變可能破壞結(jié)構(gòu)？如何用 AI 對每個位點(diǎn)、每種氨基酸替換進(jìn)行穩(wěn)定性掃描，并篩選出值得實驗驗證的候選突變。

模塊八：蛋白模型評測、數(shù)據(jù)集與排行榜復(fù)現(xiàn)

學(xué)習(xí) ProteinGym、Megascale、FoldBench 和 ProteinBench。這個模塊幫助大家建立“結(jié)果靠不靠譜”的判斷能力：突變效應(yīng)預(yù)測怎么看，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)怎么解讀，結(jié)構(gòu)預(yù)測模型如何統(tǒng)一評測，蛋白基礎(chǔ)模型為什么不能只看一個指標(biāo)，而要同時看質(zhì)量、多樣性、新穎性和魯棒性。

03

課程具體內(nèi)容

模塊一：蛋白質(zhì)序列、結(jié)構(gòu)與 AI 基礎(chǔ)第1講：蛋白質(zhì)序列分析基礎(chǔ)

蛋白 AI 設(shè)計不能一上來就只看大模型。最基礎(chǔ)的問題是：一條氨基酸序列到底能讀出什么信息？這一講從蛋白序列入手，講清楚氨基酸組成、理化性質(zhì)、同源比對和保守性分析，為后面理解蛋白語言模型為什么能學(xué)到進(jìn)化信息打基礎(chǔ)。

課程內(nèi)容：

1. 蛋白質(zhì)序列的基本組成與氨基酸理化性質(zhì)

2. 分子量、等電點(diǎn)、疏水性、氨基酸組成分析

3. 使用 BLOSUM62 對兩條同源蛋白序列做全局比對

4. 計算 identity、similarity，理解“序列變了但功能還保守”

5. 多序列比對與序列 logo 圖，識別保守位點(diǎn)和可變位點(diǎn)

蛋白設(shè)計最終還是要回到三維結(jié)構(gòu)。這一講學(xué)習(xí)如何用代碼讀懂蛋白結(jié)構(gòu)，包括二級結(jié)構(gòu)、溶劑可及性和殘基接觸圖。后面無論做結(jié)構(gòu)預(yù)測、逆折疊、結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測還是 binder 設(shè)計，都離不開這些結(jié)構(gòu)語言。

課程內(nèi)容：

1. 蛋白 PDB 結(jié)構(gòu)文件讀取與解析

2. DSSP 二級結(jié)構(gòu)分析：α-螺旋、β-折疊、coil

3. FreeSASA 計算溶劑可及性，區(qū)分埋藏殘基和暴露殘基

4. 殘基接觸圖構(gòu)建，識別長程相互作用和折疊拓?fù)?/p>

5. 理解蛋白結(jié)構(gòu)中“序列位置”和“三維空間位置”的關(guān)系

ESM、SaProt、ProteinNPT 這些蛋白大模型，本質(zhì)上都離不開 Transformer 和注意力機(jī)制。這一講不是直接調(diào)用現(xiàn)成模型，而是從零理解 attention、Q/K/V、多頭注意力和掩碼語言模型，讓大家知道蛋白大模型到底在學(xué)什么。

課程內(nèi)容：

1. Self-attention、Q/K/V 和 softmax 的基本原理

2. 多頭注意力機(jī)制與 Transformer 編碼器結(jié)構(gòu)

3. 掩碼語言模型訓(xùn)練：遮住氨基酸，再讓模型預(yù)測回來

4. 觀察訓(xùn)練損失下降和預(yù)測準(zhǔn)確率上升

5. 理解蛋白語言模型如何從序列中學(xué)習(xí)上下文和進(jìn)化規(guī)律

模塊二：蛋白語言模型與蛋白表示學(xué)習(xí)第4講：ESM-2 蛋白語言模型【Science】

ESM-2 是蛋白語言模型里非常重要的代表。它只看氨基酸序列，就能學(xué)到蛋白的進(jìn)化、結(jié)構(gòu)和功能信息。這一講會帶大家理解：一條蛋白序列如何被模型變成 embedding，如何預(yù)測接觸圖，如何不用實驗數(shù)據(jù)就給突變打分。

課程內(nèi)容：

1. 加載 ESM-2 預(yù)訓(xùn)練模型

2. 將蛋白序列編碼成每個殘基的 embedding

3. 通過 embedding 理解蛋白不同區(qū)域的表示差異

4. 基于序列預(yù)測殘基接觸圖

5. 零樣本突變效應(yīng)預(yù)測：計算突變前后 log-likelihood ratio

ESM-2 主要看序列，SaProt 在序列基礎(chǔ)上加入結(jié)構(gòu)字母，讓每個殘基同時包含“氨基酸 + 結(jié)構(gòu) token”。這一講重點(diǎn)講清楚：結(jié)構(gòu)信息怎么被編碼進(jìn)語言模型，為什么結(jié)構(gòu)感知模型在突變效應(yīng)預(yù)測中可能比只看序列更強(qiáng)。

課程內(nèi)容：

1. 使用 Foldseek 將蛋白結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換成 3Di 結(jié)構(gòu) token

2. 構(gòu)建“氨基酸 + 結(jié)構(gòu)字母”的結(jié)構(gòu)感知序列

3. 進(jìn)行帶結(jié)構(gòu)信息的零樣本突變打分

4. 對比“保留結(jié)構(gòu)信息”和“去掉結(jié)構(gòu)信息”的預(yù)測結(jié)果

5. 理解結(jié)構(gòu)信息如何提升突變效應(yīng)預(yù)測能力

傳統(tǒng)蛋白模型往往要么生成序列，要么生成結(jié)構(gòu)。DPLM-2 的核心是把蛋白序列和結(jié)構(gòu)放在同一個擴(kuò)散建模框架中，實現(xiàn)序列和結(jié)構(gòu)的聯(lián)合生成。這一講會讓大家理解什么是 sequence-structure co-generation。

課程內(nèi)容：

1. 理解序列和結(jié)構(gòu)聯(lián)合建模的基本思想

2. 從噪聲中同時生成蛋白序列和三維結(jié)構(gòu)

3. 分析生成序列的多樣性

4. 評估生成結(jié)構(gòu)的 Cα-Cα 距離和回轉(zhuǎn)半徑

5. 理解多模態(tài)擴(kuò)散模型如何完成蛋白共生成

蛋白功能檢索過去主要依賴序列比對。ProTrek 把蛋白序列、蛋白結(jié)構(gòu)和自然語言功能描述放進(jìn)同一個向量空間，使得“用一句話檢索蛋白”成為可能。這一講重點(diǎn)講跨模態(tài)蛋白檢索。

課程內(nèi)容：

1. 構(gòu)建蛋白序列、結(jié)構(gòu)和文本三種模態(tài)輸入

2. 提取序列 embedding、結(jié)構(gòu) embedding 和文本 embedding

3. 計算蛋白與功能描述之間的相似度矩陣

4. 實現(xiàn)“給一句功能描述，檢索最匹配蛋白”

5. 理解蛋白功能檢索從序列比對走向語義檢索的邏輯

定向進(jìn)化的核心難點(diǎn)是突變空間太大，不可能一個個實驗篩。EVOLVEpro 的思路是用蛋白語言模型提取突變體特征，再用主動學(xué)習(xí)挑選下一輪最值得實驗驗證的候選突變體。這一講會把 AI 輔助定向進(jìn)化的閉環(huán)跑通。

課程內(nèi)容：

1. 使用 ESM-2 提取突變體序列 embedding

2. 構(gòu)建突變體活性預(yù)測模型

3. 模擬主動學(xué)習(xí)定向進(jìn)化流程

4. 每輪選擇預(yù)測最優(yōu)突變體進(jìn)入下一輪實驗?zāi)M

5. 對比主動學(xué)習(xí)和隨機(jī)篩選的效率差異

很多突變效應(yīng)預(yù)測只做零樣本，但真實課題中我們往往有少量實驗標(biāo)簽。ProteinNPT 的價值在于把 ESM-2 先驗和少量實驗數(shù)據(jù)結(jié)合起來，提高突變體適應(yīng)度預(yù)測能力。這一講重點(diǎn)講“零樣本 + 少量標(biāo)簽”的半監(jiān)督預(yù)測。【NeurIPS】

課程內(nèi)容：

1. 理解零樣本預(yù)測和少量實驗標(biāo)簽結(jié)合的思想

2. 加載 DMS 突變掃描數(shù)據(jù)

3. 使用 ESM-2 先驗分?jǐn)?shù)輔助突變效應(yīng)預(yù)測

4. 基于半監(jiān)督模型預(yù)測突變體 fitness

5. 對比 ProteinNPT 與純零樣本模型的預(yù)測提升

模塊三：逆折疊與蛋白序列設(shè)計第10講：LigandMPNN 配體感知逆折疊【Nature Methods】

逆折疊就是給定蛋白結(jié)構(gòu)，反過來設(shè)計能折疊成這個結(jié)構(gòu)的氨基酸序列。LigandMPNN 的特點(diǎn)是設(shè)計時不僅看蛋白骨架，還能看配體、金屬離子、小分子等上下文信息。這一講重點(diǎn)講“結(jié)合口袋如何被配體信息影響”。

課程內(nèi)容：

1. 理解給定結(jié)構(gòu)反向設(shè)計序列的基本任務(wù)

2. 讀取含配體、金屬離子或小分子的蛋白結(jié)構(gòu)

3. 對比“保留配體”和“去掉配體”兩種設(shè)計結(jié)果

4. 分析口袋位點(diǎn)的氨基酸恢復(fù)率和配位殘基比例

5. 理解配體信息如何影響結(jié)合口袋序列設(shè)計

CARBonAra 也是逆折疊模型，但它強(qiáng)調(diào)上下文感知。給一個蛋白骨架后，模型會預(yù)測每個位點(diǎn)適合什么氨基酸，并生成可折疊的候選序列。這一講會重點(diǎn)看 PSSM、采樣序列和金屬離子上下文對設(shè)計的影響。

課程內(nèi)容：

1. 對給定骨架預(yù)測每個位點(diǎn)的氨基酸偏好

2. 生成 PSSM 矩陣并拼接最優(yōu)設(shè)計序列

3. 多次采樣產(chǎn)生候選序列

4. 分析置信度、天然序列一致率和 BLOSUM 相似性

5. 驗證金屬離子上下文是否改變關(guān)鍵位點(diǎn)氨基酸偏好

有些蛋白設(shè)計不能只看 Cα 或主鏈，還要考慮全原子環(huán)境。ADFLIP 把配體、離子、核酸、小分子等非蛋白原子也納入建模，從全 序列開始逐步填入氨基酸。這一講重點(diǎn)理解全原子上下文對序列設(shè)計的影響。

課程內(nèi)容：

1. 理解全原子環(huán)境下的序列設(shè)計任務(wù)

2. 從全 序列開始逐步填入氨基酸

3. 結(jié)合蛋白骨架和非蛋白原子環(huán)境完成序列生成

4. 分析與配體、離子、核酸接觸殘基的恢復(fù)率

5. 理解全原子上下文在蛋白設(shè)計中的作用

MapDiff 把逆折疊看成一個離散去噪擴(kuò)散過程：先把序列加噪，再在骨架幾何條件下一步步恢復(fù)序列。這一講重點(diǎn)講擴(kuò)散模型如何用于蛋白序列設(shè)計，以及如何用置信度判斷設(shè)計結(jié)果。

課程內(nèi)容：

1. 理解離散去噪擴(kuò)散如何用于蛋白序列設(shè)計

2. 基于骨架幾何條件逐步恢復(fù)序列

3. 多次采樣并集成預(yù)測結(jié)果

4. 繪制 PSSM 熱圖和置信度校準(zhǔn)曲線

5. 判斷不同結(jié)構(gòu)骨架下的序列設(shè)計效果

MultiFlow 的目標(biāo)不是先生成結(jié)構(gòu)再設(shè)計序列，而是序列和結(jié)構(gòu)一起設(shè)計。這一講會講 flow matching 如何同時生成蛋白骨架和對應(yīng)序列，讓大家理解新一代蛋白 co-design 的基本思想。

課程內(nèi)容：

1. 理解 flow matching 在蛋白 co-design 中的應(yīng)用

2. 同時生成蛋白骨架和對應(yīng)序列

3. 分析生成結(jié)構(gòu)的多樣性和物理合理性

4. 比較不同生成樣本之間的 RMSD

5. 理解“序列-結(jié)構(gòu)一起設(shè)計”的蛋白生成思路

RFdiffusion 是 AI 蛋白設(shè)計里非常核心的生成模型。它可以從噪聲中生成全新蛋白骨架，也可以保留一個功能基序，在其周圍生成新的支架結(jié)構(gòu)。這一講重點(diǎn)講 de novo 生成和 motif scaffolding。

課程內(nèi)容：

1. 從隨機(jī)噪聲中生成全新蛋白骨架

2. 多次生成并比較骨架多樣性

3. 使用 motif scaffolding 保留功能基序

4. 在功能基序兩側(cè)生成新的支架結(jié)構(gòu)

5. 理解 binder、酶設(shè)計和疫苗免疫原設(shè)計中的生成邏輯

Chroma 的特點(diǎn)是“可編程”。它不僅能生成蛋白，還能通過 conditioner 控制蛋白的對稱性、大小、形狀和結(jié)構(gòu)屬性。這一講重點(diǎn)講如何把蛋白生成從“隨機(jī)生成”推進(jìn)到“按要求生成”。

課程內(nèi)容：

1. 使用 Chroma 生成全新蛋白主鏈和序列

2. 學(xué)習(xí) conditioner 的可編程控制思想

3. 生成對稱蛋白復(fù)合物

4. 控制回轉(zhuǎn)半徑等連續(xù)結(jié)構(gòu)屬性

5. 理解如何把蛋白設(shè)計變成“給模型下指令”

第17講：Genie2 擴(kuò)散從頭生成骨架【bioRxiv】

Genie2 也是從頭生成蛋白骨架的方法。它從高斯噪聲出發(fā)，逐步去噪生成 Cα 坐標(biāo)和殘基方向。這個模型適合幫助大家理解擴(kuò)散生成蛋白骨架的底層邏輯。

課程內(nèi)容：

1. 從高斯噪聲逐步去噪生成蛋白主鏈

2. 生成 Cα 坐標(biāo)和殘基方向信息

3. 檢查生成骨架的 Cα-Cα 距離

4. 比較多條生成骨架的結(jié)構(gòu)差異

5. 理解 de novo 蛋白骨架生成的基本評估指標(biāo)

Boltz-1 是開源的全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測模型，目標(biāo)是讓更多研究者能使用接近 AlphaFold3 級別的結(jié)構(gòu)預(yù)測能力。這一講重點(diǎn)不是只跑出結(jié)構(gòu)，而是看懂 pLDDT、PAE 和接觸圖這些置信度結(jié)果。

課程內(nèi)容：

1. 構(gòu)建 Boltz-1 輸入文件

2. 從蛋白序列預(yù)測三維結(jié)構(gòu)

3. 輸出 PDB 結(jié)構(gòu)文件

4. 分析 pLDDT、PAE、接觸圖等置信度結(jié)果

5. 理解開源全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測模型的使用邏輯

復(fù)合物預(yù)測不能只看整體 ipTM，因為一個全局分?jǐn)?shù)可能把不同鏈對的界面好壞平均掉。ipSAE 的價值在于按每一對鏈單獨(dú)評估界面可信度。這一講重點(diǎn)講“復(fù)合物界面到底可信不可信”。

課程內(nèi)容：

1. 理解 ipTM 在復(fù)合物預(yù)測中的局限

2. 按鏈對計算蛋白復(fù)合物界面可信度

3. 對每一對鏈分別評估界面質(zhì)量

4. 比較全局 ipTM 和局部 ipSAE 的差異

5. 判斷哪些界面可信，哪些界面可能被整體分?jǐn)?shù)掩蓋

很多蛋白功能來自復(fù)合物和相互作用。AlphaFold2-Multimer 用多條蛋白鏈序列預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這一講重點(diǎn)講多鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果如何解讀，尤其是 PAE、ipTM 和界面可信度。

課程內(nèi)容：

1. 輸入多條蛋白鏈序列

2. 使用 AlphaFold2-Multimer 預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)

3. 分析 pLDDT、PAE、pTM、ipTM

4. 判斷兩條鏈?zhǔn)欠裥纬煽尚沤缑?/p>

5. 理解蛋白復(fù)合物預(yù)測結(jié)果如何進(jìn)入后續(xù)互作研究和 binder 設(shè)計

binder 設(shè)計是 AI 蛋白設(shè)計最有應(yīng)用價值的方向之一。BoltzDesign1 的思路是穿過結(jié)構(gòu)預(yù)測模型進(jìn)行反向優(yōu)化，從零設(shè)計能結(jié)合小分子靶標(biāo)的蛋白。這一講重點(diǎn)講小分子 binder 的設(shè)計和篩選。

課程內(nèi)容：

1. 給定靶標(biāo)小分子，從零設(shè)計結(jié)合蛋白

2. 通過結(jié)構(gòu)預(yù)測模型反向優(yōu)化 binder 序列和結(jié)構(gòu)

3. 分析設(shè)計損失、ipTM 和 pLDDT

4. 比較 holo 和 apo 條件下的設(shè)計結(jié)果

5. 使用 LigandMPNN 對設(shè)計骨架進(jìn)行序列重設(shè)計

這一講進(jìn)入蛋白-蛋白 binder 設(shè)計。給定一個折疊好的靶標(biāo)蛋白和表面 hotspot，RFdiffusion 可以從噪聲中生成一條新蛋白，讓它貼在靶標(biāo)表面形成結(jié)合界面。

課程內(nèi)容：

1. 給定靶標(biāo)蛋白和 hotspot 位點(diǎn)

2. 從噪聲中生成能結(jié)合靶標(biāo)表面的 binder

3. 分析 binder 與靶標(biāo)之間的界面接觸數(shù)

4. 計算 hotspot 到 binder 的距離

5. 篩選高質(zhì)量候選 binder 骨架

很多重要靶標(biāo)是無序蛋白或無序肽段，沒有固定三維結(jié)構(gòu)。RFdiffusion flexible-peptide 模式可以一邊設(shè)計無序肽的結(jié)合構(gòu)象，一邊生成抓住它的 binder。這一講重點(diǎn)講“耦合折疊-結(jié)合”。

課程內(nèi)容：

1. 面向本征無序肽段進(jìn)行 binder 設(shè)計

2. 同時設(shè)計無序肽構(gòu)象和結(jié)合蛋白骨架

3. 分析界面接觸數(shù)和引導(dǎo)位點(diǎn)貼合度

4. 比較多個候選 binder 的結(jié)構(gòu)多樣性

5. 理解無序蛋白結(jié)合中的“耦合折疊-結(jié)合”機(jī)制

在設(shè)計 binder 或分析蛋白互作前，常常需要先知道蛋白上哪些殘基可能參與結(jié)合。GraphRBF 用結(jié)構(gòu)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白-DNA、蛋白-RNA 或蛋白-蛋白結(jié)合位點(diǎn)。

課程內(nèi)容：

1. 使用 EGNN + RBFNN 預(yù)測蛋白結(jié)合位點(diǎn)

2. 識別蛋白-DNA、蛋白-RNA 或蛋白-蛋白結(jié)合殘基

3. 對比官方參考結(jié)果，驗證復(fù)現(xiàn)可靠性

4. 分析預(yù)測位點(diǎn)的正電荷殘基富集

5. 理解結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測如何輔助后續(xù)蛋白設(shè)計

蛋白-蛋白對接和互作預(yù)測需要統(tǒng)一評測標(biāo)準(zhǔn)。PINDER 提供了大規(guī)模蛋白復(fù)合物數(shù)據(jù)和配套評測體系。這一講重點(diǎn)講如何用 DockQ 等指標(biāo)評估一個蛋白-蛋白復(fù)合物預(yù)測結(jié)果是否可靠。

課程內(nèi)容：

1. 理解 PINDER 數(shù)據(jù)集中的 holo、apo 和 predicted 結(jié)構(gòu)

2. 讀取蛋白-蛋白復(fù)合物真值結(jié)構(gòu)

3. 使用 DockQ 評估對接預(yù)測結(jié)果

4. 區(qū)分 acceptable、medium、high 等質(zhì)量等級

5. 建立蛋白-蛋白對接結(jié)果的統(tǒng)一評測思路

模塊七：突變效應(yīng)與蛋白穩(wěn)定性優(yōu)化第26講：ThermoMPNN 突變穩(wěn)定性預(yù)測PNAS】

蛋白改造中最常見的問題是：想讓蛋白更穩(wěn)定，該突變哪里？ThermoMPNN 可以基于蛋白結(jié)構(gòu)對每個位點(diǎn)的每種氨基酸替換預(yù)測 ΔΔG，從而篩選潛在穩(wěn)定化突變。

課程內(nèi)容：

1. 輸入蛋白結(jié)構(gòu)并指定分析鏈

2. 對每個位點(diǎn)、每種氨基酸替換預(yù)測 ΔΔG

3. 生成全飽和突變掃描熱圖

4. 篩選最可能穩(wěn)定化的突變候選

5. 理解如何用 AI 輔助蛋白穩(wěn)定性改造

Stability Oracle 使用結(jié)構(gòu)圖變換器預(yù)測點(diǎn)突變穩(wěn)定性變化。相比只輸出一個預(yù)測值，這一講還會復(fù)現(xiàn)精度-召回曲線和正反突變反對稱性，幫助大家判斷穩(wěn)定性預(yù)測是否具備物理合理性。

課程內(nèi)容：

1. 理解結(jié)構(gòu)圖變換器如何預(yù)測突變穩(wěn)定性

2. 加載官方模型和基準(zhǔn)數(shù)據(jù)

3. 計算預(yù)測 ΔΔG 與實驗 ΔΔG 的相關(guān)性

4. 復(fù)現(xiàn)穩(wěn)定化突變識別的精度-召回曲線

5. 分析正向突變和反向突變的物理反對稱性

模塊八：蛋白模型評測、數(shù)據(jù)集與排行榜復(fù)現(xiàn)第28講：ProteinGym 突變效應(yīng)基準(zhǔn)【NeurIPS】

突變效應(yīng)預(yù)測模型很多，但誰更準(zhǔn)需要統(tǒng)一考卷。ProteinGym 就是突變效應(yīng)預(yù)測領(lǐng)域的重要基準(zhǔn)。本講用真實 DMS 數(shù)據(jù)復(fù)現(xiàn) ESM-2 零樣本突變預(yù)測，并與官方排行榜對照。

課程內(nèi)容：

1. 讀取深度突變掃描 DMS 數(shù)據(jù)

2. 使用 ESM-2 對每個突變進(jìn)行零樣本打分

3. 計算模型分?jǐn)?shù)與實驗 fitness 的 Spearman 相關(guān)

4. 對比官方 leaderboard 結(jié)果

5. 理解突變效應(yīng)預(yù)測模型如何統(tǒng)一評測

穩(wěn)定性模型離不開大規(guī)模實驗數(shù)據(jù)。Megascale 測量了海量蛋白 domain 的折疊穩(wěn)定性，是很多穩(wěn)定性預(yù)測模型的重要數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。這一講重點(diǎn)讀懂大規(guī)模 ΔΔG 數(shù)據(jù)的規(guī)律。

課程內(nèi)容：

1. 理解大規(guī)模蛋白穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)

2. 分析 ΔΔG 分布和穩(wěn)定化 / 去穩(wěn)定突變比例

3. 比較埋藏殘基、中間殘基和暴露殘基的突變影響

4. 分析不同氨基酸替換的平均穩(wěn)定性效應(yīng)

5. 理解穩(wěn)定性 AI 模型為什么需要大規(guī)模實驗數(shù)據(jù)支撐

結(jié)構(gòu)預(yù)測模型越來越多，單看一個案例很難判斷誰更強(qiáng)。FoldBench 的作用是用統(tǒng)一任務(wù)、統(tǒng)一指標(biāo)評估不同全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測模型。這一講重點(diǎn)復(fù)現(xiàn)結(jié)構(gòu)預(yù)測排行榜的評測和匯總邏輯。

課程內(nèi)容：

1. 理解結(jié)構(gòu)預(yù)測模型的多任務(wù)評測框架

2. 讀取單體、抗體-抗原、蛋白-DNA、蛋白-配體等任務(wù)結(jié)果

3. 使用 lDDT、TM-score、DockQ、RMSD 等指標(biāo)評估模型

4. 復(fù)現(xiàn) Protenix 等模型在 FoldBench 中的排行榜結(jié)果

5. 理解結(jié)構(gòu)預(yù)測模型如何公平比較

蛋白基礎(chǔ)模型不能只看一個指標(biāo)。一個模型可能結(jié)構(gòu)質(zhì)量高，但多樣性差；也可能新穎性強(qiáng)，但設(shè)計成功率低。ProteinBench 的價值在于從質(zhì)量、多樣性、新穎性和魯棒性多個維度評估蛋白基礎(chǔ)模型。【ProteinBench，Ye et al., arXiv】

課程內(nèi)容：

1. 理解蛋白基礎(chǔ)模型不能只看單一指標(biāo)

2. 從質(zhì)量、多樣性、新穎性、魯棒性多維度評估模型

3. 分析反向折疊、結(jié)構(gòu)設(shè)計、序列設(shè)計等任務(wù)表現(xiàn)

4. 對比不同模型在不同指標(biāo)上的優(yōu)勢和短板

5. 建立選擇蛋白 AI 模型的系統(tǒng)判斷能力

04

課程費(fèi)用

標(biāo)準(zhǔn)版：3380元 ( 注：原價4380元，暑期限時優(yōu)惠價3880，轉(zhuǎn)發(fā)朋友圈集贊30個可以優(yōu)惠到3380)

? 全方位學(xué)習(xí)： 直播授課 + 全套錄播（支持無限次回放）

? 教學(xué)答疑： 授課期間專屬學(xué)習(xí)群內(nèi)導(dǎo)師一對一指導(dǎo)

? 配套資源： 全套核心代碼、教學(xué)數(shù)據(jù)、精美講義及大模型授權(quán)碼

永久答疑版（推薦）：5880元 ( 注：轉(zhuǎn)發(fā)朋友圈集贊30個可享受此價；原價6380元)

? 標(biāo)準(zhǔn)版全部權(quán)益

? 金牌售后： 七名全職助教團(tuán)隊，每日 9:00 - 22:00 在線輪班，高效響應(yīng)

? 科研助力： 提供個性化課題設(shè)計建議及數(shù)據(jù)分析一對一指導(dǎo)

? 持續(xù)更新： 優(yōu)先獲取團(tuán)隊最新研究資料與技術(shù)升級包

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05

機(jī)構(gòu)和講師介紹

華哥科研平臺

授課理念：將CNS文章的新技術(shù)學(xué)懂（理解）、學(xué)會（會敲代碼分析）、學(xué)透徹（站在課題頂層設(shè)計角度理解）、學(xué)以致用（用到自己的標(biāo)書申請和文章發(fā)表中）。

初心使命：普及前沿技術(shù)，服務(wù)科研一線，賦能創(chuàng)新突破，助推生命科學(xué)進(jìn)步

主講老師（一）

許萬喆，東京大學(xué)計算生物學(xué)及醫(yī)學(xué)科學(xué)博士，日本科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu)（JST）次世代研究員，劍橋大學(xué)生物化學(xué)系及毒理學(xué)研究中心訪問學(xué)者。長期從事人工智能與生命科學(xué)交叉算法，蛋白質(zhì)基礎(chǔ)模型以及臨床隊列多模態(tài)模型開發(fā)；當(dāng)前研究方向聚焦于人工智能體以及空間蛋白組學(xué)基礎(chǔ)大模型研發(fā)。發(fā)表nature子刊等論文多篇；與歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI），國際通用蛋白質(zhì)資源數(shù)據(jù)庫（UniProt）長期合作，參與多項國際計算蛋白項目，著眼于AI驅(qū)動的生命科學(xué)新發(fā)現(xiàn)。

主講老師（二）

楊奕濤，東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所助理教授，日本學(xué)術(shù)振興會（JSPS）特別研究員，長期深耕深度學(xué)習(xí)算法、醫(yī)療AI與空間組學(xué)交叉領(lǐng)域，積累了豐富的科研實踐經(jīng)驗；現(xiàn)致力于多模態(tài)融合、生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)大模型開發(fā)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)算法研究。發(fā)表Nature Communications等SCI期刊發(fā)表論文多篇；與中日及歐美頂尖計算生物學(xué)實驗室深度合作，參與多項國際前沿科研項目，致力于以人工智能驅(qū)動生命科學(xué)新發(fā)現(xiàn)。

主講老師（三）

張振華，華哥生信創(chuàng)始人，目前在東京大學(xué)從事醫(yī)學(xué)人工智能研究。深耕單細(xì)胞多組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組與機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域6年，培養(yǎng)學(xué)員3萬余人 ; 指導(dǎo)學(xué)員發(fā)表CNS主刊文章18篇、一區(qū)及子刊100余篇 ; 參與國自然重點(diǎn)、國家重大專項、孔雀計劃等項目申報;合作院士團(tuán)隊及國際頂尖實驗室，發(fā)表SCI論文26篇（Sci.Adv、Mol Cell、PNAS、JACS、NC、Cell Rep Med、Mol Cancer、EMBO Mol Med等頂刊）。

06

課程收獲

1. 建立 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計的完整知識框架
學(xué)完以后，不再只是零散知道幾個模型名字，而是能系統(tǒng)理解 AI 蛋白設(shè)計從哪里開始、往哪里推進(jìn)：從蛋白序列和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，到蛋白語言模型、結(jié)構(gòu)預(yù)測、從頭生成、逆折疊、binder 設(shè)計、突變穩(wěn)定性預(yù)測，再到模型評測，形成一條完整的學(xué)習(xí)主線。

2. 真正看懂主流蛋白大模型在解決什么問題
能夠分清 ESM-2、SaProt、DPLM-2、RFdiffusion、Chroma、Boltz、AlphaFold2-Multimer、LigandMPNN、ThermoMPNN、ProteinGym 等模型分別適合什么任務(wù)：哪些用于理解序列，哪些用于預(yù)測結(jié)構(gòu)，哪些用于生成骨架，哪些用于設(shè)計序列，哪些用于判斷突變和穩(wěn)定性。

3. 學(xué)會把模型遷移到自己的蛋白課題中
面對自己的蛋白、靶點(diǎn)、突變或互作問題時，能夠判斷該走哪條路線：只有序列時怎么做語言模型分析；有結(jié)構(gòu)時怎么做逆折疊和穩(wěn)定性改造；想做結(jié)合蛋白時怎么設(shè)計 binder；想篩突變時怎么結(jié)合突變效應(yīng)和穩(wěn)定性預(yù)測；想寫文章時如何把結(jié)果組織成可解釋的圖和故事。

4. 獲得一套可復(fù)用的 AI 蛋白設(shè)計實戰(zhàn)模板
課程圍繞每個模型的輸入、代碼復(fù)現(xiàn)、輸出結(jié)果、配圖解讀和下游應(yīng)用展開。學(xué)完以后，大家會擁有一套可以反復(fù)遷移的實戰(zhàn)模板：序列分析 → 結(jié)構(gòu)預(yù)測 → 生成設(shè)計 → 逆折疊 → 篩選評估 → 穩(wěn)定性優(yōu)化 → 結(jié)果展示，為后續(xù)課題設(shè)計、功能蛋白改造、藥物靶點(diǎn)研究和高質(zhì)量文章產(chǎn)出打基礎(chǔ)。

07

三十一篇文章

1.PNAS｜19304878；31821414；1438297｜蛋白質(zhì)序列分析基礎(chǔ)｜Biopython；Logomaker；BLOSUM62

2. Bioinformatics｜6667333｜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析基礎(chǔ)｜DSSP；FreeSASA；Biopython

3. NAACL 2019｜Transformer 與注意力機(jī)制｜Attention Is All You Need；BERT

4.Science｜36927031｜ESM-2 蛋白語言模型｜Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model

5.bioRxiv 預(yù)印本｜39605745｜Boltz-1 全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測｜Boltz-1: Democratizing Biomolecular Interaction Modeling

6.bioRxiv 預(yù)印本｜39990437｜ipSAE 界面置信度｜Rēs ipSAE loquunt: What’s wrong with AlphaFold’s ipTM score and how to fix it

7.Nature｜34265844；35637307；AlphaFold-Multimer：預(yù)印本｜AlphaFold2-Multimer 復(fù)合物預(yù)測｜AlphaFold2；ColabFold；AlphaFold-Multimer

8.bioRxiv｜預(yù)印本｜SaProt 結(jié)構(gòu)感知 PLM｜SaProt: Protein Language Modeling with Structure-aware Vocabulary

9.arXiv｜預(yù)印本｜DPLM-2 多模態(tài)擴(kuò)散 PLM｜DPLM-2: A Multimodal Diffusion Protein Language Model

10.Nature Biotechnology｜41039041｜ProTrek 序列-結(jié)構(gòu)-文本檢索｜A trimodal protein language model enables advanced protein searches

11.Nature｜37433327｜RFdiffusion 從頭生成骨架｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

12.Nature｜37968394｜Chroma 可編程蛋白生成｜Illuminating protein space with a programmable generative model

13.arXiv ｜預(yù)印本｜Genie2 擴(kuò)散從頭生成骨架｜Out of Many, One: Designing and Scaffolding Proteins at the Scale of the Structural Universe with Genie 2

14.Nature Methods｜40155723｜LigandMPNN 配體感知逆折疊｜Atomic context-conditioned protein sequence design using LigandMPNN

15.Nature Communications｜39054322｜CARBonAra 上下文感知逆折疊｜Context-aware geometric deep learning for protein sequence design

16.arXiv｜預(yù)印本｜ADFLIP 全原子流匹配逆折疊｜All-atom inverse protein folding through discrete flow matching

17.Nature Machine Intelligence｜MapDiff 去噪擴(kuò)散逆折疊｜Mask-prior-guided denoising diffusion improves inverse protein folding

18.ICML 2024 / PMLR｜38883240｜MultiFlow 序列-結(jié)構(gòu) co-design｜Generative Flows on Discrete State-Spaces: Enabling Multimodal Flows with Applications to Protein Co-Design

19.bioRxiv 預(yù)印本｜預(yù)印本｜BoltzDesign1 Binder 設(shè)計｜BoltzDesign1: Inverting All-Atom Structure Prediction Model for Generalized Biomolecular Binder Design

20.Nature｜37433327｜RFdiffusion 折疊靶標(biāo) Binder 設(shè)計｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

21.Nature｜37433327｜RFdiffusion 柔性肽 / IDR 結(jié)合設(shè)計｜De novo design of protein structure and function with RFdiffusion

22.GigaScience｜39484977｜GraphRBF 結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測｜Protein–protein and protein–nucleic acid binding site prediction via interpretable hierarchical geometric deep learning

23.bioRxiv ｜預(yù)印本｜PINDER 數(shù)據(jù)集與對接評測｜PINDER: The Protein INteraction Dataset and Evaluation Resource

24.Science｜39571002｜EVOLVEpro 定向進(jìn)化｜Rapid in silico directed evolution by a protein language model with EVOLVEpro

25.PNAS｜38285937｜ThermoMPNN 突變穩(wěn)定性預(yù)測｜Transfer learning to leverage larger datasets for improved prediction of protein stability changes

26.NeurIPS 2023｜38106034｜ProteinNPT 半監(jiān)督適應(yīng)度預(yù)測｜ProteinNPT: Improving Protein Property Prediction and Design with Non-Parametric Transformers

27.Nature Communications｜39043654｜Stability Oracle 穩(wěn)定性預(yù)測｜Stability Oracle: a structure-based graph-transformer framework for identifying stabilizing mutations

28.NeurIPS 2023 Datasets and Benchmarks｜38106144｜ProteinGym 突變效應(yīng)基準(zhǔn)｜ProteinGym: Large-Scale Benchmarks for Protein Fitness Prediction and Design

29.Nature｜37468638｜Megascale 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)集｜Mega-scale experimental analysis of protein folding stability in biology and design

30.Nature Communications｜41345395｜FoldBench 全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測評測｜Benchmarking all-atom biomolecular structure prediction with FoldBench

31.arXiv｜預(yù)印本｜ProteinBench 蛋白基礎(chǔ)模型評測｜ProteinBench: A Holistic Evaluation of Protein Foundation Models

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