上海
人類和大多數生物都離不開氧氣，但氧氣并非越多越好。例如，大腦中氧氣含量過高與多種疾病有關，包括一種罕見且致命的兒童疾病——3-MGA綜合征。此外，兒童線粒體疾病萊氏綜合征、帕金森病和早衰都與氧氣水平異常過高有關。
針對這類疾病，科學家們也在反其道行之，試圖通過使用“低氧療法”來改善疾病癥狀。但這種療法的具體作用機制，以及對哪些疾病具有潛在效果，仍存在許多不清楚的地方。
最近，《自然-代謝》一項研究發現了一個關鍵蛋白HTRA2。當它出現功能異常時，會導致組織中氧氣過量積聚，造成細胞損傷。同時，HTRA2缺陷小鼠會產生嚴重的神經退行性疾病癥狀。而呼吸低氧空氣可以幫助延長這些小鼠的壽命，并改善其大腦功能。
細胞中的線粒體會通過消耗氧氣來產生身體正常運轉所需的能量，而線粒體內部最大的結構是復合體I，它是電子傳遞鏈的入口，也是有氧呼吸不可或缺的的關鍵結構。如果復合體I功能異常，線粒體就無法以正常速度消耗氧氣。
此時，過量的氧氣會在組織中積聚，對細胞造成氧化損傷，從而導致與某些線粒體疾病和神經系統疾病相關的腦損傷。
因此，研究團隊針對過往研究對線粒體的分析數據進行了篩選，他們的目標是尋找具有特定作用的基因：這些基因缺失會導致細胞在正常氧氣環境下生長困難，但在低氧環境卻能正常生長。隨后，他們將研究結果與已知遺傳疾病目錄進行交叉比對，最終鎖定了HTRA2蛋白的編碼基因。
圖片來源：123RF
研究表明，HTRA2與另一種蛋白CLPB密切合作，共同維持復合體I的完整性。這兩種蛋白質就像線粒體內的清潔工一樣協同工作，防止線粒體被錯誤折疊的蛋白質團塊堵塞。
從機制上來看，HTRA2負責將那些已經形成有害聚集的錯誤蛋白質徹底降解。CLPB則能夠將已經開始抱團聚集的蛋白質拆解開，給它們一個重新正確折疊的機會。兩者協同工作，共同維護著線粒體內部的蛋白質穩態。當HTRA2和CLPB缺失或有缺陷時，這些工作就無法正常完成，最終導致復合體I的關鍵組件發生錯誤折疊，以及整體功能障礙。
隨后，研究人員構建了一批攜帶HTRA2基因突變的小鼠模型，這些小鼠產生了嚴重的神經退行性變、運動失調，壽命也格外短。為了驗證低氧療法的可能性，研究人員將小鼠環境中的氧氣濃度從正常的21%降至11%。
圖片來源：123RF
結果顯示，突變小鼠接受治療后，壽命從平均約20天延長至近60天。研究團隊還發現，低氧療法顯著減輕了大腦紋狀體區域的炎癥，該區域正是這些小鼠神經損傷最嚴重的地方。此外，小鼠的運動功能顯著改善，在轉棒和網格抓力測試中，接受低氧治療的小鼠表現要遠超未治療的對照組小鼠。
目前研究中，主要通過讓小鼠吸入低氧空氣完成治療，但研究人同樣正在開發一種名為HypoxyStat的小分子藥物。它能通過增加血紅蛋白與氧氣的親和力，在體內模擬低氧效果，從而繞過長期居住在低壓氧艙的不便。未來，更優化的“低氧模擬劑”或許能成為治療這類線粒體蛋白質穩態缺陷疾病的新策略。
參考資料：
[1] Garg, A., Desousa, B.R., Roy, R. et al. Hypoxia rescues complex 1-associated disease caused by proteostatic defects. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01566-0
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