上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
結直腸癌（CRC）是全球第三大常見惡性腫瘤，肝臟是其最常見的轉移部位。然而，同樣是肝轉移，不同亞型預后卻天差地別：包膜型（轉移灶與健康肝組織保持分離）5年生存率可達73.4%，而替代型（癌細胞浸潤健康肝組織）預后極差，5年生存率低于44.2%。替代型占所有病例的約80%，但尚不清楚其形成的原因。
2026年7月1日，魯汶大學研究團隊在"Nature"期刊上發表了一篇題為" Steatosis shapes prognosis-defining liver metastasis heterogeneity in CRC "的研究論文。
研究顯示，脂肪肝是誘導替代型結直腸癌肝轉移的關鍵驅動因素，肝臟脂肪通過MYC-脯氨酸-膠原蛋白通路，促進高侵襲性轉移灶的形成與生長，并提出MYC抑制劑可顯著抑制替代型轉移的生長，為晚期結直腸癌分層精準治療提供了實驗證據。
圖源：參考文獻
在這項研究中，研究團隊首先分析了兩個獨立隊列共206名未接受系統治療的結直腸癌肝轉移患者數據，結果發現，脂肪肝是唯一與替代型轉移灶發生顯著相關的臨床因素。
接下來，研究人員在小鼠模型中驗證了因果關系，通過高脂飲食誘導小鼠脂肪肝，隨后注射結直腸癌細胞，結果發現，普通飲食小鼠中替代型轉移灶占比僅約3.5%，而高脂飲食小鼠中這一比例飆升至53.7%。
進一步實驗證實，肝臟脂肪才是關鍵推手，直接向肝臟注射脂肪酸即可模擬這一效應，而升高外周血脂無法改變轉移亞型。
從機制上講，在脂肪肝微環境中，游離脂肪酸促進腫瘤細胞內乙酰輔酶A水平升高，增強MYC蛋白乙酰化修飾，進而穩定其表達，而激活的MYC驅動脯氨酸合成，增加的脯氨酸直接用于合成膠原蛋白，最終驅動替代型轉移形成與生長。
脂肪肝驅動替代型轉移灶形成（圖源：Nature）
基于上述發現，研究人員進一步探索了靶向該通路的治療潛力，結果發現，抑制MYC、抑制脯氨酸合成關鍵酶、抑制膠原蛋白合成，可特異性抑制替代型轉移灶生長，而對包膜型轉移灶影響甚微。
最后，研究團隊還回顧分析一項MYC抑制劑I期臨床試驗，分析發現，腫瘤治療反應與患者肝脂肪含量顯著相關，而與藥物劑量無關，肝脂肪越多的患者，治療效果越好。這提示，脂肪肝不僅是風險因素，還可能成為治療分層的生物標志物。
總而言之，這項研究首次完整闡明，脂肪肝是誘導替代型結直腸癌肝轉移的關鍵驅動因素，并確定MYC-脯氨酸-膠原蛋白通路是潛在治療靶點，為患者分層與精準治療提供了新依據。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10686-2
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