Cell、Nature等三篇頂刊齊發：CAR-T細胞治療實體瘤新靶點——GPNMB，已開展人體臨床試驗

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞是一種被編程用于消滅癌細胞的活細胞藥物。這些細胞療法在血液系統惡性腫瘤（白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等）中效果顯著，但在占據癌癥絕大多數的實體瘤中卻未能同樣奏效。其中的一個主要挑戰在于實體瘤的抗原異質性，即實體瘤中缺少像 CD19 這樣的在腫瘤細胞中普遍表達而在正常細胞中不表達或低表達的靶點。此外，實體瘤中的免疫抑制性腫瘤微環境也限制了 CAR-T 細胞持久高效地發揮功能。

而最近，分別發表于Cell、Nature和Nature Cancer的三篇研究論文，指向了同一個靶點——GPNMB，為 CAR-T 細胞治療實體瘤帶來了新的靶點和希望。

AI 發現泛癌 CAR-T 細胞治療新靶點

在這項題為：AI-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancer therapy 的研究論文中，CAR-T 細胞治療先驅、賓夕法尼亞大學的Carl June教授等利用 AI 發現了 CAR-T 細胞治療新靶點——GPNMB，并驗證了其在血液系統腫瘤和實體瘤中的廣泛潛力。

CAR-T 細胞療法在血液系統腫瘤中展現出治愈潛力，并在實體瘤和非惡性疾病中的療效不斷提高。然而，靶點識別仍是主要瓶頸。

該研究開發了一種基于人工智能（AI）的 CAR-T 細胞靶點發現方法，整合了來自人類皮膚癌和健康組織的單細胞 RNA 測序數據。通過公共數據集對候選靶點進行優化，以提高其在腫瘤組成、組織特異性和臨床可行性方面的表現。

利用大語言模型（LLM）對具有治療潛力的靶點進行優先排序和推薦。其中，GPNMB是最常被推薦的靶點。研究團隊進一步驗證了其在血液系統腫瘤和實體瘤中的廣泛表達。

隨后，研究團隊構建了人源 GPNMB 靶向的 CAR-T 細胞，其在單核細胞白血病、黑色素瘤和結直腸腺癌的小鼠模型中表現出顯著的抗腫瘤活性。有效清除體內腫瘤細胞，并延長了生存期。

總的來說，這項研究建立了一種可擴展的 CAR-T 細胞治療靶點發現流程，凸顯了 AI 以系統化和數據驅動的方式，釋放出日益增長的生物信息學數據的巨大潛力，并支持將 GPNMB 靶向的 CAR-T 細胞療法作為多癌種治療策略向臨床轉化。

腫瘤-髓系細胞雙重靶向

在這篇題為：Dual tumour–myeloid targeting of glioblastoma with GPNMB CAR-T cells 的論文中，來自麥克馬斯特大學的研究人員發現并驗證了GPNMB作為CAR-T細胞治療膠質母細胞瘤的新靶點的潛力。

膠質母細胞瘤（GBM）是一種致命腦腫瘤，目前的多模式治療很少能防止患者的復發。治療失敗主要由腫瘤內部廣泛的細胞異質性所致，其腫瘤微環境以腫瘤相關巨噬細胞（TAM）為主導，這些 TAM 促進腫瘤生長并導致免疫抑制。

盡管已有研究在開發針對膠質母細胞瘤的 CAR-T 細胞療法，但由于抗原表達不均勻、抗原丟失以及腫瘤靶向設計無法直接克服的腫瘤微環境屏障，其持續療效仍然不足。這些局限性促使人們提出新策略——將疾病視為腫瘤與免疫系統相互關聯的整體，而非單一的惡性部分。

在這項研究中，研究團隊利用多組學靶點發現平臺，通過分析膠質母細胞瘤患者腫瘤的多組學特征，以識別膠質母細胞瘤中新的可靶向的腫瘤細胞表面靶點。研究團隊發現，GPNMB在膠質母細胞瘤中具有多區室表達特征——既在侵襲性的CD133-膠質瘤干細胞中表達，又在腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中表達，可作為一個潛在候選靶點。

在此基礎上，研究團隊構建了 GPNMB 靶向的 CAR-T 細胞，結果顯示，其表現出強大的抗腫瘤活性，通過同時清除 GPNMB+ 腫瘤細胞和免疫抑制性的 GPNMB+ TAM 細胞，從而同時實現了腫瘤殺傷和免疫微環境重塑，在原位患者來源的異種移植小鼠模型和同源膠質瘤小鼠模型中均實現了長期疾病控制。

這項研究表明，靶向腫瘤細胞和髓系細胞共有的抗原——GPNMB，能夠同時實現腫瘤控制與微環境重塑，克服膠質母細胞瘤中實現持久免疫治療的關鍵障礙，為異質性、髓系細胞豐富的實體瘤提供了抗原選擇和靶向治療的新策略。

人類患者臨床證據

在這篇題為：GPNMB-directed CAR T cell therapy against MiT/TFE-family fusion-driven solid tumors 的研究論文中，來自卡爾加里大學的研究人員發現并驗證了 GPNMB 作為 CAR-T 細胞治療實體瘤新靶點的潛力，還在復發/難治性轉移性肺泡狀軟組織肉瘤患者中，提供了安全性和有效性的證據。

CAR-T 細胞療法在實體瘤中的應用，受到安全且表達一致的細胞表面靶點稀缺性的限制。

在這項新研究中，研究團隊發現，由 MiT/TFE 家族融合驅動的蛋白——GPNMB，在原發性和復發性肺泡狀軟組織肉瘤（ASPS，一種罕見的軟組織肉瘤，多見于青少年和年輕成人）以及易位型腎細胞癌（tRCC，一種罕見的腎癌亞型）中高度、均勻且穩定地表達。

在此基礎上，研究團隊開發了 GPNMB 靶向 CAR-T 細胞療法——GCAR1，其對患者匹配的細胞、類器官及異種移植模型均表現出顯著活性。研究團隊進一步開展了一項 first in human 的開放標簽、個體參與者試驗（NCT07104682），中期結果分析顯示，在一名復發/難治性轉移性 ASPS 患者中，該 CAR-T 細胞療法可使患者疾病穩定長達 3 個月，并伴隨多個非靶病灶的消退（達到主要終點），且耐受性良好。此外，CAR-T 細胞在外周血中以多克隆群體形式擴增，并可持續檢測達 1 個月。

進一步空間轉錄組學揭示了治療抵抗病灶中存在的免疫抑制微環境，而免疫檢查點阻斷（ICB）療法與該 CAR-T 細胞療法在異種移植模型中具有協同作用。

總的來說，這項研究為使用 GPNMB 靶向的 CAR-T 細胞治療表達 GPNMB 的實體瘤，以及更廣泛地使用 CAR-T 細胞靶向由致癌基因融合驅動的表面抗原，提供了概念驗證。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00651-3

2. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10641-1

3. https://www.nature.com/articles/s43018-026-01194-3