PNAS：AI從頭設(shè)計(jì)多肽，阻斷蛋白-蛋白相互作用，治療糖尿病性神經(jīng)痛

糖尿病相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛（DNP），是糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約 25%–30% 的糖尿病患者受其困擾，臨床表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、機(jī)械性痛覺過敏及異常感覺等。然而，該疾病的病理機(jī)制目前尚未完全闡明，特別是由外周神經(jīng)損傷所引發(fā)的中樞敏化機(jī)制仍不明確，這導(dǎo)致了有效治療手段的匱乏。

近日，安徽醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院王海濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張智團(tuán)隊(duì)等，在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為：Galectin-related protein, a key contributor, drives diabetes-associated neuropathic pain 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了糖尿病相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛（DNP）的關(guān)鍵驅(qū)動因子——LGALSL 蛋白，解析了其維持 DNP 的分子機(jī)制，為臨床開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物提供了潛在靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合【科晶生物】通過 AI 從頭設(shè)計(jì)多肽，為該研究量身打造了阻斷肽——PEP1，成功實(shí)現(xiàn)對糖尿病相關(guān)性神經(jīng)病理性疼痛（DNP）癥狀的有效改善，相關(guān)成果已成為多肽藥物開發(fā)領(lǐng)域的典型案例。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)了一種此前未被表征的蛋白——半乳糖凝集素相關(guān)蛋白（LGALSL），該蛋白在糖尿病相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛（DNP）模型大鼠的腦脊液和前扣帶皮層（ACC）細(xì)胞外液中顯著上調(diào)。外源性給予 LGALSL，會通過激活 ACC 中的谷氨酸能神經(jīng)元（ACCGlu）以降低機(jī)械痛閾。化學(xué)遺傳學(xué)操作和功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示，神經(jīng)元來源的 LGALSL 直接與 ACC 星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性表達(dá)的波形蛋白（vimentin）結(jié)合，從而激活這些星形膠質(zhì)細(xì)胞。這些被激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞隨后釋放膠質(zhì)遞質(zhì)——D-絲氨酸，進(jìn)而刺激 ACCGlu，維持其中樞敏化，驅(qū)動糖尿病大鼠的機(jī)械性痛覺過敏。

ACC 星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元互作，介導(dǎo)糖尿病相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合科晶生物，通過 AI 從頭設(shè)計(jì)并合成了一種多肽——PEP1，其能夠阻斷 LGALSL 與波形蛋白的結(jié)合，從而緩解 LGALSL 誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺過敏，改善糖尿病相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛（DNP）相關(guān)癥狀。

阻斷 LGALSL-波形蛋白的相互作用，可緩解 STZ 誘導(dǎo)的 DNP

總的來說，該研究確立了 LGALSL 依賴的星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的 ACCGlu 神經(jīng)元過度激活，作為糖尿病相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛（DNP）的一種新的病理機(jī)制，并通過 AI 從頭設(shè)計(jì)多肽，提供了高效、特異性的新候選方案，填補(bǔ)了 DNP 靶向治療的空白。

合肥科晶生物技術(shù)有限公司為該研究提供了 AI 輔助藥物開發(fā)工作，成功設(shè)計(jì)了 LGALSL 與波形蛋白結(jié)合的阻斷肽——PEP1。

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2527641122

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