小核酸肝外遞送新浪潮！藥明康德一體化平臺助力客戶這類偶聯藥物開發

編者按：

• 肝外遞送正成為寡核苷酸藥物開發領域的新趨勢，有望將這類療法拓展至更廣泛的疾病領域。脂質偶聯作為實現這一路徑的關鍵技術，正處于產業轉化的關鍵階段。然而，這類偶聯藥物在從實驗室走向臨床，仍面臨諸多挑戰。

• 藥明康德憑借多年在化學領域的深厚積累，在寡核苷酸技術興起初期即進行能力布局，并逐步搭建了專注于寡核苷酸、多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES平臺，為復雜偶聯藥物提供一體化解決方案。

• 在寡核苷酸脂質偶聯藥物領域，WuXi TIDES團隊全面掌握多種偶聯位點與修飾技術，針對siRNA、ASO等不同類型開發出超過20種可供偶聯的脂質類型，并在酰胺偶聯、點擊化學等多種偶聯技術上積累了豐富實操經驗。公開數據顯示，僅2025年，平臺已合成并交付超過7000個寡核苷酸脂質偶聯化合物。

過去十年，寡核苷酸藥物的成功高度集中在肝臟適應癥。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯技術實現了對肝細胞的高效靶向遞送，推動了多款寡核苷酸療法的獲批上市。而當治療靶點轉向肌肉、心臟、中樞神經系統（CNS）、脂肪等組織時，如何實現寡核苷酸的肝外遞送，已成為該領域新的挑戰。

目前，寡核苷酸肝外遞送的研究圍繞多種技術路線展開，寡核苷酸脂質偶聯藥物（oligonucleotide-lipid conjugate）則是近年來受到廣泛關注的新興方向之一。通過選用具有不同化學結構的脂質分子與寡核苷酸偶聯，可調控其在血液中的蛋白結合特性，從而實現肝外組織的靶向遞送。

行業對于肝外遞送的需求愈發迫切，不斷推動寡核苷酸脂質偶聯藥物從學術探索走向臨床轉化。近一年來，多款寡核苷酸脂質偶聯藥物在研管線也披露了新的進展，顯示這一領域的應用潛力。例如，在CNS遞送方向，Alnylam公司在研的mivelsiran（ALN-APP）是一款C16（棕櫚酸）偶聯siRNA，靶向淀粉樣前體蛋白（APP）mRNA。該產品采用鞘內注射給藥，盡管其遞送主要依賴腦脊液（CSF）途徑，但脂質偶聯有助于改善siRNA在中樞神經系統中的組織分布與細胞攝取。在1期臨床試驗中，每6個月注射一次該產品持續降低受試者腦脊液中的APP蛋白水平，在12個月時可將蛋白水平平均降低73.3%。該公司的另一款在研siRNA管線ALN-HTT02同樣采用C16偶聯，在臨床前動物模型中可使廣泛腦區的HTT蛋白水平降低80%至90%，顯示出其在亨廷頓舞蹈病中的開發潛力。這些進展證明了脂質偶聯siRNA有可能在CNS中實現更廣泛的組織分布，而不僅局限于局部暴露。

再比如，Arrowhead Pharmaceuticals開發的ARO-ALK7代表了另一類探索路徑。該產品是一種siRNA-雙脂質偶聯藥物，在siRNA正義鏈的3'和5'端分別連接脂質基團，以增強脂肪組織遞送。其設計機制則在于沉默脂肪細胞中ACVR1C基因表達，以減少激活素受體樣激酶7（ALK7）的生成。今年1月公布的臨床1/2a期研究結果顯示，在第8周時，200 mg劑量的ARO-ALK7可實現脂肪組織ALK7 mRNA平均降低88%，最大降低94%。

脂質偶聯：寡核苷酸遞送領域的重要“拓荒者”

在寡核苷酸藥物遞送發展史中，GalNAc偶聯雖是當下的主流平臺，但真正率先打開“共價化學偶聯遞送”這扇門的，正是脂質偶聯。它不僅在時間上更早，更在技術路徑上為此后的遞送策略提供了原型。

早在2000年前后，有科學家就已將膽固醇共價連接至反義寡核苷酸（ASO），通過靜脈注射在小鼠體內實現了肝臟靶基因的沉默。這一系列工作雖然主要聚焦于肝臟，但實現了在動物體內證明了“共價脂質-ASO偶聯物可系統給藥并發揮基因沉默活性”。

2004年，發表于《自然》（Nature）上的一項研究進一步將脂質偶聯推至聚光燈下。研究者將膽固醇連接至siRNA，通過靜脈注射在小鼠肝臟中實現APOB基因沉默，血清ApoB蛋白水平下降約40%。這一研究被公認為寡核苷酸藥物研發領域的重要里程碑。它打破了此前“siRNA必須依賴病毒載體或納米包裹才能實現系統遞送”的認知壁壘，證明單分子偶聯物即可獨立完成遞送。同時，該項研究也驗證了共價偶聯的可行性，為行業提供了可供迭代的設計原型。隨后，GalNAc偶聯沿用了這一技術路徑，只是將配體由脂質換為N-乙酰半乳糖胺，受體由低密度脂蛋白受體（LDLR）換為去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）。

在上述研究中，膽固醇-siRNA/ASO偶聯物發揮作用的部位依然是肝臟。隨后數年間，研究者持續在探索這類偶聯物向肝外拓展。

多項研究陸續提供了重要思路。比如，2019年，發表于Nucleic Acids Research的一項系統研究比較了15種不同脂質偶聯siRNA的體內行為。該研究發現，隨著脂質分子的不同，siRNA與LDL、高密度脂蛋白（HDL）及白蛋白等血漿蛋白的結合偏好發生顯著改變，進而影響其在不同組織的分布偏好，比如腸道、脂肪、腎臟等。這給研究者帶來了新啟發：通過對脂質偶聯寡核苷酸藥物的理性設計，可以調控其組織分布，使其“去到該去的地方”。

同年，該期刊的另一項研究將焦點對準肌肉遞送：將ASO與鏈長C16至C22的脂肪酸連接，可顯著增強與白蛋白的結合，使ASO在小鼠肌肉中的沉默活性提升3至7倍。這一研究系統闡明了“鏈長-白蛋白結合-肌肉活性”之間的量化關系，同樣為后續理性優化提供了框架。

“去到該去的地方”：寡核苷酸脂質偶聯藥物的理性設計

隨著研究的深入，產業界發現，通過調整脂質的物理化學性質——包括疏水性、鏈長、飽和度及頭基類型等，可以引導寡核苷酸分子選擇性分布于不同器官，如肝、腎、腦、肌肉等等，從而突破寡核苷酸天然聚集于肝臟的局限，實現肝外組織的遞送。

基于這些發現，研究者開始系統探索脂質偶聯的設計，比如通過調整脂肪酸的碳鏈長度和不飽和度，可以改變偶聯物與血漿蛋白的結合親和力，進而調控組織分布偏好；再如頭基修飾——例如引入磷酸膽堿等極性頭基，可改變偶聯物的親疏水平衡，從而影響其與不同血漿蛋白的相互作用譜；通過多價設計如構建二聚體或三聚體脂質結構，可顯著延長偶聯物的循環半衰期并拓寬組織暴露范圍。再如在siRNA正義鏈的3'和5'端同時連接脂質基團，形成“雙脂質”結構，以增強脂肪等特定組織的攝取效率，等等。

由于單一遞送工具的局限性，產業界也開始探索聯合技術路線。比如，一個重要方向是將脂質偶聯與抗體或肽段結合，利用抗體的高特異性識別能力，彌補脂質偶聯本身選擇性不足的短板。

一體化CRDMO平臺助力寡核苷酸脂質偶聯藥物研發

盡管寡核苷酸脂質偶聯藥物的概念較早得到驗證，但目前相關管線大多處于早期研發階段。與此同時，肝臟遞送領域已出現發展相對更成熟的遞送體系，而肝外遞送——尤其是肌肉、脂肪與中樞神經系統等領域的臨床轉化目前仍處于早期階段，合適的受體、細胞攝取機制以及內吞后轉運路徑等遞送生物學仍在探索之中。值得關注的是，肝外遞送領域正是脂質偶聯策略有望發揮潛力之處。

寡核苷酸脂質偶聯藥物本身的開發也仍面臨多方面挑戰。一個核心的挑戰在于工藝開發——脂質基團通常具有較強疏水性，而寡核苷酸則呈高度親水特征，兩者在理化性質上的顯著差異，使得這類偶聯物在化學設計、合成純化、分析表征、制劑開發等環節均面臨相應的技術挑戰。

此外，該領域的研發還涉及小分子、寡核苷酸、偶聯化學等多領域的技術能力，對技術深度、跨學科能力，以及全鏈條整合能力要求高。此外，核酸藥物在雜質控制與遺傳毒性評估等方面面臨更嚴格的監管，對質量管控提出更高要求。

面對上述產業挑戰，藥明康德通過一體化、端到端的CRDMO平臺，助力全球客戶加速這類新型寡核苷酸偶聯藥物的開發。

多年來，藥明康德在化學領域持續深耕，為解決偶聯化學的復雜性奠定了堅實基礎。在寡核苷酸浪潮興起初期，公司就開始進行能力布局，逐步搭建起專注于寡核苷酸、多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES平臺。通過建立全面的能力，該平臺能夠為復雜的寡核苷酸偶聯藥物提供一體化解決方案。

針對寡核苷酸脂質偶聯藥物這一細分領域，團隊同樣在技術興起之初便積極投入，通過持續的項目經驗積累，已形成了成熟的技術體系和復雜問題解決能力。

公開數據顯示，僅在2025年，WuXi TIDES就合成并交付了超過7000個寡核苷酸脂質偶聯化合物。這背后是團隊對多種偶聯位點（如寡核苷酸鏈的3′端和5′端）以及各類修飾（包括核苷酸的堿基、糖骨架和磷骨架）的全面掌握。針對siRNA、雙靶點siRNA、ASO等不同類型的脂質偶聯，平臺已開發出超過20種可供偶聯的脂質類型。

在工藝開發層面，WuXi TIDES平臺對酰胺偶聯、酰胺縮合、點擊化學、氧化磷酰胺化等多種偶聯技術均積累了豐富的實操經驗。此外，公司的原料藥及制劑基地空間距離近，且遵守統一的質量體系，也為高質量、快速交付項目奠定了重要基礎。

隨著遞送生物學、偶聯化學與脂質工程的持續進步，脂質偶聯有望成為寡核苷酸療法向肝外組織遞送的主要工具之一，并成為連接RNA藥物與更多復雜疾病的重要橋梁。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德也將依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續支持全球合作伙伴加速寡核苷酸等各類創新療法研發進程，致力于將更多突破性治療方案帶給患者。

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