上海
編輯丨王多魚
排版丨水成文
肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌類型，以術后或根治性治療后疾病進展迅速和復發率高而著稱。手術后腫瘤復發率較高，可能與隱匿性微轉移的存在有關，因此已開展新輔助和輔助治療以降低或延緩復發。針對早期肝細胞癌的三項 2 期新輔助 PD-1 阻斷試驗顯示了令人鼓舞的結果，尤其在 T 細胞浸潤豐富的肝細胞癌患者中效果顯著。此前的研究發現，與原發性肝細胞癌相比，復發性肝細胞癌具有更高的 CD8+ T 細胞浸潤水平，這提示了抗 PD-1 治療可能作為復發性肝細胞癌患者預防再次復發的理想新輔助或輔助治療手段。
2026 年 7 月 16 日，中山大學附屬第一醫院匡銘、陳淑玲、尹長軍合作團隊在CancerCell期刊發表了題為：PD-1 Blockade Unleashes Local Hepatitis B Virus-Related B Cell Response Inhibiting Hepatocellular Carcinoma 研究論文。
研究團隊融合了單細胞多組學、空間轉錄組 Stereo-seq 及空間全長 BCR/TCR 測序等前沿技術，首次揭示了抗 PD-1 治療可在肝癌三級淋巴結構（TLS）內誘導增強抗乙肝病毒（HBV）的體液免疫，從而提升療效，這一顛覆傳統認知的新模型是介導抗 PD-1 治療肝細胞癌的全新 B 細胞響應機制，為解決 HBV 相關肝癌個體化免疫治療提供了全新的治療思路。
普遍認為，效應 T 細胞的活化介導了抗 PD-1 治療在癌癥中的療效。
在這項最新研究中，研究團隊開展了一項與二期臨床試驗（NCT04615143）并行的機制研究，旨在探討圍手術期抗 PD-1 治療在可切除的復發性肝細胞癌（HCC）患者中的作用機制。
通過動態單細胞多組學分析發現，晚期復發性肝細胞癌患者表現出兩種不同的亞型，其特征是腫瘤微環境中以 T 細胞或 B 細胞為主的免疫應答。克隆抗體庫分析及空間配對的單細胞 RNA 測序/ BCR 測序揭示，在這些 B 型晚期復發患者腫瘤的三級淋巴結構（TLS）中，體細胞高頻突變（Somatic Hypermutation）促進了針對乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）的抗體結合。
從機制上來說，HBcAg 被分泌到細胞外空間，從而引發局部 B 細胞及抗體反應，并激活補體系統。在小鼠中，這些高親和力的 HBcAg 響應性抗體可介導補體依賴的抗腫瘤活性，并增強抗 PD-1 治療的效果。這些發現揭示了三級淋巴結構（TLS）內增強的抗 HBV 病毒 B 細胞免疫是肝細胞癌中抗 PD-1 作用的一種新機制。
該研究的核心發現：
抗 PD-1 療法可激活靶向乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）的局部 B 細胞反應；
細胞外 HBcAg 是可切除的乙肝病毒相關肝細胞癌的腫瘤標志物；
開發了在三級淋巴結構（TLS）內原位可視化抗體親和力增強的方法；
通過補體 C1q 依賴機制，抗 HBcAg 增強抗 PD-1 療法在肝細胞癌中的效果。
總的來說，該研究首次報道了抗 HBV 病毒體液免疫參與肝癌的抗腫瘤免疫，研究不僅解答了肝癌免疫治療中長期存在的機制謎題，更將“病毒感染”這一傳統危險因素巧妙轉化為“免疫殺傷”的新靶點。該研究所提出的“抗病毒免疫結合抗腫瘤免疫”新方向，為未來的臨床轉化指明了全新方向。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00297-7
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