上海
題圖 | Unsplash
撰文 | 宋文法
心血管疾病是全球死亡的主要原因之一，而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，俗稱“壞膽固醇”）升高是其主要危險因素。
膳食膽固醇是LDL-C升高的關鍵因素，低密度脂蛋白受體（LDLR）是肝臟清除LDL-C的關鍵蛋白，LDLR水平直接決定人體膽固醇穩態。既往研究證實，高膽固醇飲食會降低LDLR水平，誘發心血管疾病。然而，尚不清楚其背后的機制。
2026年6月24日，加州大學圣地亞哥分校研究人員在"Nature"期刊上發表了一篇題為" Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover "的研究論文。
研究顯示，長期高膽固醇飲食會激活小GTP酶Ral，誘導LDLR被過度降解，組織蛋白酶A（CTSA）是執行LDLR降解的關鍵分子，從而導致肝臟膽固醇清除能力下降，血漿LDL-C升高。
此外，兩種小分子抑制劑，Ral抑制劑和CTSA抑制劑，可顯著降低高膽固醇飲食小鼠血漿LDL-C水平，同時提升肝臟LDLR蛋白。結果闡明了長期高膽固醇飲食危害心血管健康的全新分子機制，為開發新型口服降脂藥物提供了全新靶點。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊通過高膽固醇飲食小鼠模型、肝細胞體外實驗等發現，長期（而非短期）高膽固醇飲食會持續激活肝臟中的RalA和RalB兩種小GTP酶，激活的Ral將LDLR從肝細胞表面拖進溶酶體中進行降解，把本該循環再利用的LDLR送進溶酶體中。
在溶酶體中，組織蛋白酶A（CTSA）是Ral通路下游執行LDLR降解的關鍵效應分子，Ral激活不僅把LDLR送進溶酶體，還促進CTSA的成熟活化，并減少其向細胞外的分泌，從而高效降解LDLR。
LDLR的過度降解，直接導致了肝臟膽固醇清除能力下降，血漿LDL-C升高。
進一步遺傳學實驗證實，抑制Ral-CTSA通路可顯著改善血脂。
基于此，研究團隊開展小分子藥物干預實驗，在高膽固醇飲食小鼠中：
腹腔注射Ral抑制劑（RBC8），可顯著降低血漿VLDL/LDL-C水平，同時提升肝臟LDLR蛋白。
口服CTSA抑制劑（SAR164653）4周，小鼠血漿VLDL/LDL-C降低約40%，肝臟LDLR水平顯著升高。即使在Ral持續激活的小鼠中，SAR164653也能完全逆轉LDLR下降和血脂升高。值得注意的是，SAR164653此前已在健康人群中完成I期臨床試驗，安全性良好。
重要的是，研究團隊還分析了大規模人類基因數據，發現CTSA功能缺失突變，與血液中較低的總膽固醇、APOB、LDL-C水平顯著相關。這意味著，Ral-CTSA通路在人體內同樣調控膽固醇代謝。
研究摘要圖（圖源：論文截圖）
研究指出，高膽固醇飲食不僅會增加膽固醇負擔，還會促使LDLR降解，摧毀肝臟清除膽固醇的能力，進一步加劇膽固醇代謝紊亂，解釋了長期高膽固醇飲食升高心血管風險的分子機制。
在臨床應用前景方面，他汀與CTSA抑制劑聯合使用，一方面促進LDLR合成，另一方面減少LDLR降解，可能產生協同效應，從而更有效地清除血液中的LDL-C。
綜上，這項研究揭示了高膽固醇飲食危害心血管健康的全新分子機制，跳出了傳統降脂靶點框架，為開發新型口服降脂藥物提供了全新靶點。
參考文獻：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10697-z
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